重组人血管内皮抑制素联合化疗治疗24例晚期肺腺癌的临床研究

厦门大学附属成功医院（解放军第一七四医院）肿瘤中心 厦门大学附属第一医院肿瘤内科

陈建清 魏凌云 陈玉强 叶煌阳* 许丽贞 史 涛 曾道林 吴晓安

晚期难治性恶性肿瘤预后极差，目前尚缺乏有效的治疗手段。重组人血管内皮抑素注射液（YH-16恩度）是我国学者自主创新研发的新型人血管内皮抑素。实验研究证明血管内皮抑素能够特异性地强烈抑制血管内皮细胞的增殖和多种肿瘤细胞的生长[1]。有报道国内有学者在临床尝试性应用恩度治疗晚期恶性肿瘤[2,3]。自2007年2月～2011年12月，我们应用恩度联合化疗治疗难治性晚期肺腺癌24例，取得一定疗效。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例资料

全组24例均为晚期肺腺癌患者，其中，男性16例，女性8例，年龄18～69岁，中位年龄52岁。均经病理组织学和（或）细胞学检查确诊，临床分期Ⅲ～Ⅳ期，既往均接受过一种或多种的方案联合化疗，但出现病情进展。入组时ZPS评分＜2分，具有CT或MRI可测量的客观病灶，血常规、肝肾功能及心脏功能基本正常，预期生存期≥3个月，签署知情同意书。

1.2 治疗方案

全组病例均采用恩度加常规化疗药物联合治疗，恩度（山东烟台先声麦得津生物工程有限公司，国药准字S20050088）剂量为7.5mg/m2，一般为15mg/次，d1～14，间歇7～14d重复；同时，给予既往未使用或既往治疗无交叉耐药的化疗药物，使用常规剂量或偏低的剂量。

化疗方案中涉及的药物包括紫杉醇135～150mg/m2，多西紫杉醇60～75mg/m2，顺铂75mg/m2，吉西他滨1000mg/m2，长春瑞宾25mg/m2d1，8。化疗方案有NP、GP、TP、DC等多种。对于稳定及有效的病例继续应用该方案至4～6周期。所有患者均应用恩度2周期以上。

1.3 疗效及毒性评价标准

近期疗效按照RECIST1.1修订版标准评价，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和疾病进展（PD），以CR+PR计算客观有效率（RR），以CR+PR+SD计算疾病控制率（DCR）。生活质量（QOL）评价指标参考，参考Kamofsky评分（KPS）变化，以KPS增加≥10分为QOL改善，＜10分为QOL稳定，KPS减少≥10分为QOL降低。药物毒性评价按照国际通用的NCI CTC3.0版分级标准评价，分为0～4级。

2 结果

本组24例患者，均可作安全性评价和疗效评价。24例患者共完成治疗周期54个，平均2.25个周期。

2.1 客观疗效 在可评价的24例患者中，治疗2周期以上获PR 6例，SD 16例，PD 2例，RR 25％（6/24），DCR 91.7％（22/24）。

2.2 生活质量评价 有24例可进行评价，生活质量改善9例（37.5％），稳定10例（41.7％），5例下降（20.8％）。。

2.3 安全性评价 3/4级不良反应包括白细胞下降6例（25％），血小板下降3例（12.5％）。另外有3例（12.5％）心恶心、呕吐。另外有3例（12.5％）心电图T 波、ST-T改变。

3 讨论

非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的80％，65％～70％的患者确诊时为不宜手术的Ⅲ、Ⅳ期患者。化疗是晚期NSCLC的主要治疗手段。目前一线治疗推荐新一代化疗药物如紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨、多西紫杉醇联合顺铂化疗，它们使中位生存期延长至平均10个月，有效率提高至30％～49％，但初治无效或复发患者再次治疗，国际推荐用单药多西紫杉醇，培美曲塞、吉非替尼或厄罗替尼分子靶向治疗，但有效率仅8％～10％。血管生成促进因子的过度表达和抑制因子的下调导致了肿瘤血管的过度增殖，是恶性肿瘤生长和转移的基础，因而血管生成是实体肿瘤生长和转移的必要因素。内皮抑素为内源性的抗肿瘤血管因子，特异性作用于内皮细胞，尤其是微血管的内皮细胞，抑制其迁移，诱导其凋亡，从而抑制血管的生成和肿瘤的生长[4，5]；还可通过调节肿瘤细胞表面血管内皮生长因子的表达及蛋白水解酶的活性，多靶点地发挥抗肿瘤血管生成作用，间接导致肿瘤休眠或退缩[6]。实验研究表明，血管内皮抑素强烈抑制多种恶性肿瘤吧的生长[7-9]，而且与氟尿嘧啶、吉西他滨或顺铂类药物具有协同抗肿瘤作用[6]。

恩度是一种新型人重组血管内皮抑素（研发代号：YH-16，Endostar），由我国学者罗玉章等[10]自主研发而成，在我国已通过Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究。于2006年9月由我国SFDA批准其联合化疗作为一线方案治疗NSCLC，并被收入2006、2007年的NCCN临床实践指南（中国版）。之后对我国开展的Ⅳ期临床研究[11]（恩度与二、三代两药含铂化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌）进行了安全性评价，心脏毒性为7.4％，3～4级心脏不良反应为1.24％，有效率及临床收益率为24.13％和81.22％。各周期治疗后生活质量评分均显著高于基线水平。

复治晚期NSCLC的治疗目标之一是改善生活质量，延长生存期，同时不增加治疗毒性。本组的近期客观疗效并不高，可能与以下因素有关：（1）入组均为晚期患者，伴多器官、多病灶转移，肿瘤负荷大；（2）既往均接受多种标准化疗方案，存在耐药现象；（3）部分肿瘤对于化疗相对不敏感，也影响疗效；（4）本组患者经济条件有限，无法进行基因检测及应用吉非替尼或厄罗替尼分子靶向治疗，影响总疗效。但治疗2周期以上可评价疗效的24例患者中，治疗2周期以上获PR 6例，SD 16例，PD 2例，RR 25％（6/24），DCR 91.7％（22/24）。生活质量改善9例 （37.5％），稳定10例（41.7％），5例下降（20.8％）。不良反应3/4级不良反应包括白细胞下降6例（25％），血小板下降3例（12.5％）。另外有3例（12.5％）心恶心、呕吐。说明恩度并没有增加化疗的毒性。

综上所述，恩度与化疗药物联合使用可以改善和稳定晚期肺腺癌近期疗效、生活质量及总生存期，与部分化疗药物具有协同和增效作用，其毒性低，安全性好，值得临床推广应用和深入观察。

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[11] 孙燕.恩度Ⅳ期临床实验疗效得到再次验证[N/OL].中国医学论坛报（网络版）,2008[2009-01-03].http：//www.cmt.com.cn