浅谈药害事件发生的原因与防范

高志峰、姚蕾

1.中国食品药品检定研究院 化学药品检定所，北京 100050；2.中国食品药品检定研究院 食品药品技术监督所，北京100050；

1 概述

药害事件（Injury events），是指突然发生，对公众健康可能造成严重伤害，需要采取应急处置措施予以应对的药品群体性不良事件[1]；其一般具有突发性、原因多元化、危害大、关注度高等特点。

我国近年来先后出现了齐二药、欣弗、甲氨蝶呤、塑化剂等一系列药害事件，这迫切要求我国尽快提升对这种药害事件的防范能力。笔者通过对药害事件的成因进行分析，建议从质量安全的源头（即药品生产企业）加强防范。

2 药害事件形成的原因分析

2.1 从逐利角度分析

药品在本质上是一种商品，企业和中间商以追求高额的经济利润为目的。药品市场是一个信息极不对称的市场，大多消费者以治病救命为目的，不会过分计较药品价格，因此企业能够以较低成本占有市场或者能够率先占领市场份额的企业就会获得高额的经济回报。高额的经济利润成为许多不法药企铤而走险的原因，这是造成药害事件发生的主要原因，以下是两种常见的方式。

2.2.1 在成本领域抢到先机 药品有其特殊的处方工艺和生产过程，一般在最终的产品检验中能够符合指标即可进入流通市场。不法商企大多是违规添加其他物理形态类似于正常处方成分的物质，以次充好后在成本领域抢到先机，利润也会比正常生产情况下高出许多。如齐二药事件中，企业用工业二甘醇代替处方中正常辅料丙二醇进行投料，二者物理性质相似，必须以化学图谱鉴别才能区分，但前者的价格远低于后者[2]，用二甘醇代替丙二醇的最终结果是致使多人死亡，并有数人发生急性肾衰竭。

2.2.2 率先占领市场份额 随着科技的发展，在药品生产中的掺假也不再拘泥于简单的物质替代，而是往高科技造假发展，尤其在中成药生产过程中，常以特殊的化学成分添加到中成药中，往往能够起到快速起效的效果，从而可以迅速占领产品市场，获取高额利润。如具有壮阳功能的中成药，因其传统工艺以慢补为主，采取渐进的方式，效果较好，但过程漫长。为了迅速抢占市场，不法企业常把易引起人体兴奋的化学成分（如伟哥的主成份西地那非等）掺加到该药中，可使人体起到立竿见影的效果，在正常标准的检验中又不易被发现，从而可获得高于正常生产数倍的利润。

2.2 从质量控制方面分析

国家对药品生产企业的质量控制，主要运用药品生产质量管理规范（简称GMP）进行。但在很多企业的思想中，对GMP的认识还是停留在应付检查的层面，对其实质（即质量是企业生存的基础）领会不深，在生产过程中有一定的主观随意性，存在违反已批准的工艺进行生产的行为，从而导致部分产品批生产之间存在差异，这是造成药害事件的一个重要原因。如欣弗事件中，药品生产企业安徽华源公司未按批准的生产工艺进行生产[3]，降低了灭菌温度，并缩短了灭菌时间，其结果严重影响了灭菌效果，致使多人死亡，并有数人出现胸闷、休克等严重不良反应。

此外，很多企业缺乏风险管理方面的知识，且相关的措施不足，导致一些关键的防控风险点没有得到应有的重视，这也是造成药害事件的另一个重要原因。如甲氨蝶呤事件中，药品生产企业上海华联公司一个月内在同一条生产线上先后生产了3种药品（即甲氨蝶呤、阿糖胞苷、硫酸长春新碱），由于生产线的清场工作不彻底，导致甲氨蝶呤的最终产品中混入了硫酸长春新碱[3]，致使数名患者出现神经损伤等严重不良反应。

2.3 从药品自身的特点分析

药品，是指用于预防、治疗或诊断人的疾病的一类物质，它规定有适应症，有一定的用法和具体用量，可以有效调节人的部分生理机能[4]。从其本身来看，有一定的适应症、用法和用量，因此如果适应症不得当，或者用法失误，用量偏多，极易导致药品的不良反应或者副作用增多，这就使得药害事件与其他行业的应急特点有所不同。譬如食品，多为非法使用食品添加剂而导致食品应急事件，而药品可能其本身是正常的良性药品，由于用法不当或者用量偏多，也会引发群体药害事件。

从以上的原因分析可以看出，药害事件的发生与企业行为息息相关，一般有经济利益驱使、质量控制缺失、风险管理乏力等多个方面的原因，因此企业对这些方面做出针对性的防范措施，药害事件在一定程度上就可以避免。

3 建议

药品企业生产的正确之路，并不是搞非法添加或者走捷径迅速占领市场，而应在质量生产中引入适当途径控制质量安全。很多例子都证明，事前的防范费用远低于事后的处置开销，药品生产企业要确保产品质量安全，最优的方式是引入全过程的质量风险管理方法，对全过程的生产安全予以预防，争取用最小的预防成本确保质量的安全有效。

药品的质量风险管理是指整个产品生命周期中采用前瞻性或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统过程[5]。药品质量风险控制，关键是明确目标、选取方法，笔者结合实践经验，建议如下：

第一是在思想上贯彻质量意识——建立以厂为家的理念。“一瓶输液三条命”，这是笔者在某企业实训时的体会，一般一瓶输液出了问题只是关系到患者的一条命而已，而在该企业员工眼中，一瓶输液出了问题，除伤害患者外，也严重影响到职工的前途和企业的命脉。只有把质量意识深入人心，生产安全才能从根本上得到保证。

第二是从制度上贯彻质量意识——建立持续、动态的GMP维护。2010年国家食品药品监督管理局颁布了新版的GMP，对企业的生产过程严格控制。企业应要求员工对GMP实行滚动式学习，将条文的理解深入生产的各个环节中，并实行持续的、动态的GMP维护，以确保产品质量，从制度上贯彻质量是第一要素的理念。

第三是建立严格的操作规程控制体系。操作规程作为文件管理的一部分，主要用于指导执行人员获得相关活动的详细指令，也就是常用的5W1H法（即指导做什么、怎样去做和什么时候去做等）。操作规程写得科学而完备，对每台仪器、每个步骤、每个细节都规定详尽，生产就出不了问题。

第四是结合有效的风险管理工具，对风险点进行有效控制。风险管理的方法有很多，其中应用最广的是危害分析和关键控制点法（简称HACCP法），其主要包括7个原则：进行危害分析，确定关键控制点，制定控制标准和关键限值，建立关键控制点的监控系统，建立纠正措施，建立确认体系有效运行的验证程序，建立有效记录体系的文件系统等[6]，通过实践的总结，可采取以下方法：

第一步，企业可在GMP办公室下建立质量风险管理工作小组，由GMP主任牵头，负责确定生产各环节相关风险的描述与防范措施。

第二步，详细做出各环节生产工艺图，之后引入风险点分析与风险评估体制，确定各环节关键控制点，明确如何验证及相应的纠正措施。在各环节推行5字风险防控法（即主要针对 “人、机、料、法、环”，也就是人员、机器、物料、生产工艺及规程、环境等五个主要因素，分别制定有可能影响产品质量的风险点及关键控制点）。

第三步，在全过程引入趋势数据统计方法进行分析，关注各个环节生产后存在隐患的数据。如标准中规定含量测定合格线在90％到110％，实际生产中单次检测结果出现91％，接近标准值低限；此时必须多检测几个数据点，如果这一批检验数据都在低限附近，则需要追溯到底是哪个关键点存在缺失，是5字风险防控因素中的哪个。

第四步，所有以上程序均由风险管理工作组记录后建立记录的文件系统，以备追溯。

综上所述，企业可以通过引入药物经济学合理控制生产成本，引入全过程的质量风险管理控制确保生产安全，这样能够从源头有效预防药害事件的发生。

[1] 国家食品药品监督管理局.药品和医疗器械安全突发事件应急预案（试行）[Z].国食药监办[2011]370号,2011.

[2] 贺莲.齐二药事件隐含的信息不对称现象分析[J].医学信息学杂志,2007,（4）：324-327.

[3] 陈晓莉.从“齐二药”、“欣弗”等药害事件分析药品生产和监管环节存在的问题[J].中国药事,2008,22（10）：871-872.

[4] 中华人民共和国药品管理法[S].主席令第45号,2002.

[5] 药品生产质量管理规范（2010年修订）[S].卫生部令第79号,2011.

[6] 中国卫生部.卫法监发[2002]174号附件,食品企业HACCP实施指南[S].2002-07-19.