对一例肝移植术后初始肝功能恢复异常病人的药学服务

王金平，吴建龙＊，张洪涛

（1.深圳市第二人民医院药剂科，深圳518035；2.第四军医大学西京医院移植中心，西安710033）

［本文编辑］兰 芬

目前对各种原因所致的终末期肝病最有效的治疗措施是肝移植［1］。随着移植手术日趋成熟，器官保存技术逐渐提高，以及抗排异新药不断出现，器官移植病人的生存期明显延长［2］。肝移植病人术后的肝功能恢复情况对病人的生存率有很大影响。肝功能恢复异常主要表现为术后早期丙氨酸氨基转移酶（ALT）和／或天冬氨酸氨基转移酶（AST）显著升高，肝功能恢复延迟［3］。本文报道了临床药师参与的一例肝移植术后病人的药物治疗全过程，以期对临床药学工作的切入点进行探讨。

1 病例资料

病人，男，34岁，有乙型肝炎病史19年，5个月前自觉腹痛、腹胀，未接受任何治疗。3个月前因反复腹痛，口服中药治疗（所用药物不详），腹痛症状缓解。半个月前因再次出现腹痛、腹胀，伴有体重下降，于2010－04－21以“乙肝后肝硬化”收住第四军医大学西京医院消化科。病人入院时做专科检查发现：距左侧肋缘下12cm处可触及肿大脾脏，边缘圆钝，质中，肝脏肋下未及。辅助检查，腹部B超发现：（1）肝光点粗疏图像；（2）可能患有结石性胆囊炎；（3）脾肿大；胃镜检查提示食道静脉曲张。

病人于2010－05－28行同种异体肝移植术，术后立即遵医嘱口服他克莫司胶囊0.5mg，bid，吗替麦考酚酯胶囊0.5g，bid，抗排异治疗；同时给予更昔洛韦注射液250mg，qd，以预防巨细胞病毒感染；给予注射用头孢哌酮钠／舒巴坦钠3.0g，静脉输注，bid，预防细菌感染；口服拉米夫定片0.1g／次，qd；注射人乙型肝炎免疫球蛋白2 000U／次，qd，抗乙肝病毒治疗；同时采取抗凝、保肝、保护胃黏膜等辅助治疗。术后实验室检查结果提示，病人的肝功能有所恢复，状况良好。2010－06－09检查发现病人的ALT和AST不降低反而升高，因此临床医师加大了抗排异力度，调整了他克莫司的剂量（见图1），同时在抗排异方案中加用了泼尼松龙片，20mg，qd，口服。2010－06－15，病人的氨基转移酶继续升高，因此将泼尼松龙片剂量加大到40mg，qd。2010－06－29，因他克莫司血药浓度过高（见图2），减小其剂量，实验室检查氨基转移酶水平无回落。2010－07－01，检查发现ALT和AST较2010－06－28升高1倍多，医师推测病人可能发生了急性排异反应，因此给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠，500mg，冲击治疗。2010－07－02腹部B超提示：肝移植术后门静脉右前支内有血栓形成，因此行门静脉穿刺置管溶栓术，停止激素冲击治疗。溶栓治疗成功后，病人的氨基转移酶还有所升高，医师推测再次发生了急性排异反应，加大抗排异力度。2010－07－13，肝穿刺活检报告：急性排异反应证据不足，不排除药品不良反应（ADRs）、贫血、病毒感染等引起的肝功能改变。医师考虑病人目前氨基转移酶水平升高主要是由于血栓导致部分肝段缺血，因此给予积极的保肝治疗。病人于2010－08－31出院，出院时肝功能有所恢复，一般情况良好。

图1 他克莫司日剂量调整Figure 1 Adjustment of daily doses of tacrolimus

图2 他克莫司血药浓度变化Figure 2 Changes of blood concentrations of tacrolimus

2 药学服务

2.1 抗排异治疗的药学服务 肝移植术后，临床药师积极参与药物治疗方案的讨论，针对抗排异治疗方案提出以下建议。（1）根据药动学原理，病人服用他克莫司后至少5～6个半衰期（约3d）才能达到稳态血药浓度，因此应在服用他克莫司后至少3d监测，才能获得有参考价值的血药浓度。临床医师采纳了药师的建议，从术后第5天开始监测血药浓度。（2）依据多个他克莫司血药浓度所建立的趋势走向来调整给药剂量，比依据单个血药浓度值更为准确，应根据血药浓度的变化趋势进行剂量调整。（3）应积极监测病人的肾功能、血压和血糖等，密切关注有无相关ADRs出现。（4）他克莫司主要由细胞色素酶（CYP）450代谢，经CYP450 3A4抑制或诱导的药物与他克莫司合用时，会导致其血药浓度升高或降低，因此应注意药物相互作用对他克莫司血药浓度的影响。

在病人氨基转移酶水平持续升高的情况下，临床药师针对抗排异治疗方案的调整提出以下建议：（1）肝移植术后的病人肝功能异常，其肝脏不能快速代谢他克莫司，应注意他克莫司的肾脏毒性。特别是该病人体重60kg，他克莫司给药剂量＞1mg／d时，更应监测病人的肾功能，防止急性肾衰的发生。（2）服用他克莫司和大剂量甲泼尼龙琥珀酸钠冲击治疗均容易导致高血糖，该病人在发生疑似急性排异反应后，曾静脉注射大剂量激素冲击治疗，因此应观察病人的血糖水平，及时调整胰岛素的用量。（3）糖皮质激素是CYP450 3A4的诱导剂，可能促进他克莫司的代谢，降低其血药浓度。大剂量激素冲击治疗的同时静脉注射奥美拉唑40mg来保护胃黏膜，然而奥美拉唑也经CYP450 3A4代谢，会导致他克莫司的血药浓度升高。两种药物均对CYP450 3A4有影响，因此应及时监测他克莫司的血药浓度。（4）病人的肝功能持续恶化，也可能由他克莫司本身的毒副作用引起，需谨慎加大药物的使用剂量。临床药师所提的上述建议多数被医师采纳。

2.2 抗感染治疗的药学服务 针对病人的预防感染用药，药师提出了以下建议：（1）更昔洛韦注射液的骨髓抑制作用和神经系统ADRs的发生率均较高。因此，将其与抗排异药吗替麦考酚酯合用时，应密切观察病人的血象变化，防止骨髓抑制的发生。医师采纳了临床药师的建议。（2）头孢哌酮钠／舒巴坦钠作为强效广谱抗生素，在临床广泛应用于多种敏感菌所致感染。值得注意的是，尽管许多用药指南和药品说明书中均明确指出：该药应慎用于严重肝脏疾病、严重胆道梗阻、肾功能障碍同时存在肝功能不全病人以及老年人，但医师将该药用于肝病或肝功能不全病人的报道并不少见，更有研究者将其作为肝硬化合并自发性、细菌性腹膜炎的首选治疗药物［4］，因此该药对肝脏的ADRs应当引起重视。由于该病人肝移植术后存在肝功能不全，应慎重使用头孢哌酮钠／舒巴坦钠，必要时监测血药浓度或考虑换药，同时予以保肝和营养支持治疗，以避免肝脏损害。在该病人肝移植术后肝功能恢复不良，氨基转移酶水平持续升高的情况下，医师将头孢哌酮钠／舒巴坦钠换为哌拉西林／他唑巴坦。

2.3 其他用药的药学服务（1）肝移植病人在输血的过程中会输注大量的枸橼酸盐，使血清钙浓度降低，从而导致低钙血症。由于肝移植病人的血清清蛋白水平较低，因此临床药师建议医师监测血清Ca2＋浓度而不是总钙浓度。监测发现该病人血钙水平偏低，建议在给予钙剂的同时还应积极补充维生素D3，医师采纳了该建议。（2）病人在肝移植术前有水钠潴留，术后需要采取利尿治疗。医师选择了口服给予氢氯噻嗪，药师建议改用强效利尿剂，静脉滴注呋塞米，医师接受了该建议。

2.4 针对用药依从性的药学服务 病人住院治疗期间和出院时，临床药师针对该病人的用药情况，从用药依从性方面制定了药学服务计划，对病人做了用药教育。（1）避免随意增减免疫抑制剂的剂量或者改变抗排异治疗方案。（2）增用其他药物时，需事先咨询医师增加的药物是否对免疫抑制剂的药效有影响。如果有影响，应由临床医师调整治疗方案。（3）定期监测他克莫司的血药浓度，并且监测血药浓度应在每次用药前抽血。（4）控制饮食和体重，以减少发生移植肝脂化和糖尿病的危险。（5）移植术后半年内尽量减少去公共场所的机会，以降低发生感染的几率，并进行适当的体育锻炼，以增强体质。

3 讨 论

从以药品为中心的保障供应型服务转向以病人为中心的技术型服务已成为医院药学的发展趋势。药师作为医疗团队中药学知识最丰富的专业人才，可以协助临床医师分析用药方案，针对病人的用药依从性，药物的安全性和有效性，治疗方案的经济性和合理性等提供药学服务，从而优化治疗方案，提高治疗效果，减少ADRs［5］。在该病例的治疗过程中，临床药师提出的药学建议临床医师基本全部采用，并且得到了病人的信任。然而，因为药物经济学评价涉及的因素比较多，药师在该病人的药学服务中，并未对用药经济性进行评估和干预。对于住院病人，治疗人工费用（如护理费、药学咨询费）、静脉输液设备、控制输液设备、实验室检查费用（如血药浓度、肝功能、肾功能、血常规监测）等项目都应纳入药物的经济性评价中，其中许多环节临床药师无权监控，因此作者未对治疗方案的用药经济性进行评价。

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［2］严律南，王震侠.肝癌肝移植的适应证及应用前景［J］.中国普外基础与临床杂志，2006，13（2）：132－134.Yan LüNan，Wang ZhenXia.Indication and prospect of liver transplantation for hepatocellular carcinoma［J］.Chin J Bases Clin General Surg，2006，13（2）：132－134.Chinese with title in English.

［3］Chen Hao，Peng ChengHong，Shen BaiYong，etal.Multi－factor analysis of initial poor graft function after orthotopic liver transplantation［J］.Hepatobil Pancreat Dis Int，2007，6（2）：141－146.

［4］杨 峰.肝硬化并自发性细菌性腹膜炎82例治疗体会［J］.现代中西医结合杂志，2006，15（13）：1789－1791.Yang Feng.Experience of treatment of 82patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis［J］.Mod J Integr Tradit Chin West Med，2006，15（13）：1789－1791.Chinese.

［5］陆人杰，王 菲，王燕龙，等.探讨临床药师的准确定位［J］.药学服务与研究，2012，12（1）：70－71.Lu RenJie，Wang Fei，Wang YanLong，etal.Discussion on the correct position of clinical pharmacists［J］.Pharm Care Res，2012，12（1）：70－71.Chinese with title in English.