α-硫辛酸治疗糖尿病周围神经病变的Meta分析

唐 果 ，张 蕾 ，曹秀堂（.解放军总医院内分泌科，北京 0085；.北京中医药大学中医学，北京 0009；.解放军总医院医疗统计科，北京 0085）

糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病的主要慢性并发症之一，是影响患者生存质量和致死、致残的重要原因。其发病与代谢紊乱、微血管病变、神经营养障碍等因素有关，临床上常用改善神经微循环（活血化瘀）药物，神经营养及修复药（甲钴胺等）治疗[1]，效果并不满意。随着近年来研究的广泛深入，氧化应激原理已被公认为是糖尿病各种慢性并发症发生发展的基本病理机制，改善氧化应激状态对糖尿病慢性并发症的防治可能具有良好效果。作为目前已知的天然抗氧化剂，α-硫辛酸日益受到重视，临床上广泛使用。笔者采用循证医学方法对α-硫辛酸用于糖尿病周围神经病变的疗效和安全性进行系统评价，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 检索策略

以“糖尿病周围神经病变”、“α-硫辛酸”、“治疗”为关键词检索“CHKD期刊全文数据库（1994 –2011年）”、“中国期刊全文数据库（2009 – 2011年）”、“CHKD博硕士学位论文全文数据库（1999 – 2010年）”、“中国博士学位论文数据库（2009 – 2011年）”公开发表的医学文献，并手工查阅已发表的中文文献，筛选出治疗组为单纯使用α-硫辛酸，无联合应用药物，并提及“随机分组”、“随机对照”的文献。

1.2 纳入标准

（1）主要干预措施为α-硫辛酸治疗糖尿病周围神经病变的临床随机对照试验；（2）有较公认的诊断标准；（3）治疗组为单纯使用α-硫辛酸，对照组药物不限；（4）有较公认的疗效判定标准。

1.3 排除标准

（1）无对照组病例报道；（2）治疗组使用α-硫辛酸联合其他药物治疗，存在干扰因素；（3）治疗组使用α-硫辛酸，对照组使用安慰剂；（4）治疗组有针灸等混杂因素；（5）无统计分析的描述性研究。

1.4 方法学质量评估

纳入的文献采用Jadad量表[2]进行评估。该量表条目涉及是否随机及其方法是否正确、是否采用盲法（双盲/单盲）评价，是否详细报告研究对象的脱落情况。总分1 ～ 2分为低质量研究，3 ～ 5分为高质量研究。

1.5 疗效评价方法

显效：自觉症状明显好转，四肢麻木、疼痛等感觉障碍症状消失，腱反射明显好转或恢复正常，深浅感觉明显改善或恢复正常，MCV增快（＞ 5 m·s-1）；有效：自觉症状有所改善，四肢麻木、疼痛等感觉障碍症状减轻，腱反射好转，深浅感觉改善，MCV略有增快（＜5 m·s-1）；无效：自觉症状无改善，腱反射、深浅感觉及MCV无明显变化[3]。显效与有效数据合并为总有效数。

1.6 统计学方法

使用Cochrane协作网提供的Rev Man 4.2软件包做数据统计。计数资料选用比值比（RR），计算两者的可信区间（95%CI）对各试验结果间的异质性采用卡方检验。如无异质性，选择固定效应模型进行Meta分析；反之，选择随机效应模型进行Meta分析。潜在的发表偏倚采用倒漏斗图形进行分析。

2 结果

2.1 纳入研究的基本特征

最初检索得到30篇文献，筛除治疗组为联合用药（即不是单纯使用α-硫辛酸作为治疗组）、试验未提及“随机对照”的文献。通过阅读文献摘要，筛选出8篇可能符合纳入标准的文献；进一步阅读全文，1篇文献[11]（为重复文献）被排除，最终7篇文献纳入研究（见表1）。均描述分组方法为“随机”，治疗剂量均为600 mg α-硫辛酸加入250 mL液体静滴，疗程2 ～ 3 周。治疗期间均停用任何改善血循环和影响神经传导的药物，并控制血糖使之达标。

表1 各纳入研究的基本特征Tab 1 The basic characteristics of included studies

2.2 α-硫辛酸治疗糖尿病周围神经病变的疗效评价

7篇研究都报道了α-硫辛酸和临床常用药物（改善神经微循环药物，如脉络宁；神经营养及修复药，如甲钴胺、维生素B1、B12、B6等）治疗糖尿病周围神经病变的效果，对此做Meta分析，比较两组的效果，结果见图1。经统计学分析显示异质性检验P =0.000，说明各研究的结果之间有异质性，这种差异主要是由于药物剂量、疗程长短等造成的。进而选用随机效应模型，合并RR为1.31，95%可信区间（CI）为（1.20，1.45）。对总体效应进行假设检验得Z＝5.64，P = 0.000。说明α-硫辛酸治疗糖尿病周围神经病变的效果更好，差异有显著的统计学意义。

2.3 发表偏倚

Meta分析本质上是一种观察性研究，绘制漏斗图可以帮助识别有无发表性偏倚。以7篇文献的治疗组与对照组综合疗效的比值RR为横坐标，以RR值的倒数为纵坐标绘制漏斗图（见图2），可以看出倒漏斗状图明显不对称，表明本研究纳入的文献存在一定发表性偏倚。文献Jadad评分较低，方法学质量低下、样本数量偏小等因素会导致倒漏斗图的不对称分布。

3 讨论

目前，DPN的确切发病机制尚未完全阐明，被认为是包括代谢障碍和血管神经缺氧、缺血、神经营养异常等在内的多种因素导致的结果。其中，糖尿病并发症的统一机制学说提出，线粒体超氧化物产生过多是导致包括DPN在内的糖尿病慢性并发症的共同机制[12]。α-硫辛酸具有双硫键，是较强的抗氧化剂。国外对α-硫辛酸的作用机制研究较多：Sekido等[13]、Stevens等[14]、Ziegler等[15]通过研究表明，α-硫辛酸有增加血流量、提高Na+-K+-ATP酶的活性、修复受损神经的作用，从而可以改善糖尿病周围神经病变的症状。国内的研究多以临床试验为主，通过随机对照试验证明α-硫辛酸对糖尿病周围神经病变有良好的治疗效果。

图1 α-硫辛酸治疗糖尿病周围神经病变研究的Meta分析Fig 1 Meta-analysis of efficacy of α- lipoic acid in treating diabetic peripheral neuropathy

图 2 α-硫辛酸治疗糖尿病周围神经病变疗效倒漏斗图Fig 2 The inverted funnel plot of α-lipoic acid in treatment of diabetic peripheral neuropathy

Meta分析结果表明，采用α-硫辛酸治疗糖尿病周围神经病变的疗效明显优于对照组，差异有显著统计学意义。但也存在如下问题：（1）由于所纳入文献质量偏低，且Meta分析本身也存在一定不足，尚需科学设计临床研究方案，进行多中心、大样本的随机双盲对照试验，以提供更具说服力的证据。（2）发表偏倚。本研究中倒漏斗图明显不对称，表明纳入的文献存在一定发表性偏倚，可能是由于阴性结果的文章发表困难、方法学质量低下及试验的样本量过小等原因。（3）存在异质性，可能由于随机化的实施等方面存在问题，同时还有纳入研究的基线状况，包括年龄、性别、病情及合并症等影响因素。（4）所有研究中仅一篇[7]报道治疗组的不良反应，表现为轻度头晕、皮肤瘙痒。（5）所纳入文献均未报道其随访情况，缺乏对α-硫辛酸治疗糖尿病周围神经病变的持久疗效的反映及延缓病情进展等情况。