膀胱癌根治术后复发监测中尿肿瘤标志物联合检测组合方式的研究

丁才学

湖北省公安县中医医院外3科，湖北公安 434300

膀胱癌根治术后复发监测中尿肿瘤标志物联合检测组合方式的研究

丁才学

湖北省公安县中医医院外3科，湖北公安 434300

目的 探讨膀胱癌根治术后复发监测中尿肿瘤标志物联合检测的最佳组合方式。方法 对40例膀胱癌根治术患者于术后复发监测中进行尿纤维连接蛋白（FN）、核基质蛋白22（NMP-22）、膀胱肿瘤抗原（BTA）、纤维蛋白降解产物（FDP）、透明质酸酶（HA）等5项肿瘤标志物检测，然后按二联、三联组合方式计算其不同组合方式检测的灵敏度、特异度和准确度，并进行比较。 结果 （1）联合检测时其灵敏度均较单项检测时提高，差异均有统计学意义，均P＜0.05；联合检测时其特异度降低，但差异均无统计学意义，均P＞0.05；联合检测时其准确率均有所提高，但差异均无统计学意义，均P＞0.05。（2）二联组合方式中以FN＋NMP-22组合灵敏度最高，其次为FN＋BTA、NMP-22＋BTA组合，与其他组合比较差异有统计学意义，均P＜0.05。各种二联组合之间的特异度、准确率的差异均无统计学意义，均P＞0.05。（3）三联组合方式中以FN＋NMP-22＋BTA组合灵敏度最高，与其他组合比较差异有统计学意义，均P＜0.05；各种三联组合之间的特异度、准确率的差异均无统计学意义，均P＞0.05。 结论 尿肿瘤标志物联合检测可望部分替代膀胱镜检查用于膀胱癌根治术后复发监测，而且在决定尿肿瘤标志物联合检测的组合方式时应尽量选择FN及NMP-22。

膀胱癌；复发；肿瘤标志物；尿液；联合检测；组合

膀胱癌根治术后复发监测目前仍以膀胱镜及活组织检查为金标准，但此项检查的明显不适使患者难以接受，因此需要研究一种无创的非侵入性，且敏感度、特异度及准确率均较高的监测方法。选择2～3种尿肿瘤标志物 （urinary tumor markers，uTM）联合检测便是较为有效的监测方法[1]，本研究旨在探讨膀胱癌根治术后复发监测中尿uTM联合检测的最佳组合方式。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2007年1月～2009年6月在本院手术并进行术后随访的膀胱癌根治术患者为研究对象。纳入标准：（1）接受膀胱癌根治术后；（2）经术后病理学活检确诊为膀胱癌；（3）能按时进行术后随访，且随访≥3年。排除标准：合并有肾盂癌、输尿管癌等其他尿路上皮恶性肿瘤。40例患者符合纳入标准，其中，男27例，女13例，年龄31～75岁，平均49岁。

1.2 实验设计

采用同步盲法比较研究。

1.3 方法

1.3.1 复发监测 上述研究对象于膀胱癌根治术后均在术后1个月进行第一次随访，以后每3个月随访一次，除体检、必要的特殊检查外，同时检测尿纤维连接蛋白（fibronectin，FN）、核基质蛋白 22（nuclear matrix protein-22，NMP-22）、膀胱肿瘤抗原（bladder tumor antigen，BTA）、纤维蛋白降解产物（fibrin degradation products，FDP） 与 透 明 质 酸 酶（hyaluronidase，HA）等5项肿瘤标志物。复发确诊以膀胱镜及病理学活组织检查为金标准。

1.3.2 TM检测 收集受试者清洁中段晨尿50 mL，混匀后分为5份（分别检测上述5项uTM），置－20℃保存备用。FN应用胶体金免疫层析法进行检测，所用BN-Q2000金标免疫层析分析仪及UFn检测试剂盒均由上海柏纳生物技术有限公司提供。其余各uTM均应用ELISA法进行检测，酶标比色仪和检测试剂盒均由上海蓝源生物科技有限公司提供。FN、NMP-22、BTA、FDP、HA 的阳性界定值依次分别为＞250 μg/L、＞10 kU/L、＞12 μg/L、＞0.25 mg/L、＞144.7 μg/L。

1.3.3 研究指标 以膀胱镜检查及病理学活检为金标准判定FN、NMP-22、BTA、FDP、HA。 检测结果的阳性、阴性，分别计算各项uTM检测的灵敏度、特异度、准确率；按二联、三联方式进行组合分析，凡其中一项阳性即认为联合检测阳性，二联、三联组合中均为阴性才认为联合检测阴性。分别计算不同组合方式检测的灵敏度、特异度和准确度并进行比较。

1.4 统计学处理

统计学分析应用SPSS 13.0统计学软件进行数据处理。灵敏度、特异度、准确率的比较采用χ2检验。设检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 受试者数量分析

40例患者均完成3年随访，无脱落。其中18例被确诊复发。

2.2 各uTM单项检测及不同组合方式检测的灵敏度、特异度、准确率

（1）联合检测时其灵敏度均较单项检测时提高，差异均有统计学意义，均P＜0.05；联合检测时其特异度降低，但其与单项检测的差异均无统计学意义，均P＞0.05；联合检测时其准确率均有所提高，但其与单项检测的差异均无统计学意义，均P＞0.05。（2）二联组合方式中以FN＋NMP-22组合的灵敏度、特异度、准确率最高，其次为 FN＋BTA、NMP-22＋BTA组合，与其他组合比较差异有统计学意义，均P＜0.05。（3）三联组合方式中以FN＋NMP-22＋BTA组合的灵敏度、特异度、准确率最高，与其他组合比较其差异有统计学意义，均P＜0.05。 详见表 1～3。

表1 单项uTM检测的灵敏度、特异度及准确率（%）

表2 两项uTM联合检测的灵敏度、特异度及准确率（%）

表3 三项uTM联合检测的灵敏度、特异度及准确率（%）

3 讨论

为及时发现和尽早治疗膀胱癌根治术后复发，必须进行术后随访监测，而理想的监测方法应该具有较高的灵敏度、特异度及准确率，目前只有膀胱镜检查符合要求。但膀胱镜检查作为一种侵入性手段会给患者尤其是男性患者带来极大痛苦，还可导致诸如尿路损伤、感染等并发症，或因前列腺增生、尿道狭窄等原因而无法行膀胱镜检查，且膀胱镜检查亦有一定的漏诊率。所以，探讨准确性达到或接近膀胱镜检查水平的非侵入性检查手段对膀胱癌患者进行术后随访有着非常重要的意义。

目前多种膀胱癌uTM已广泛应用于其复发监测，但单项检测时敏感度、特异度和准确率均不理想，联合检测可起到优势互补的作用。本研究结果显示，联合检测uTM有助于提高对膀胱癌复发预测的敏感度和准确率，且特异度降低的程度不明显。即在多种uTM中选择2～3种uTM进行联合检测，与金标准比较可以达到较为理想的效果，与文献[1-8]报告一致。 其中二联组合中以 FN＋NMP-22、FN＋BTA、NMP-22＋BTA组合较为理想，三联组合中以FN＋NMP-22＋BTA组合为好。故笔者认为uTM联合检测可望成为膀胱癌根治术术后随访的新手段，可以此来部分替代膀胱镜检查，而且在决定uTM联合检测的组合方式时应尽量选择FN或NMP-22，再与其他uTM进行组合。

[1]MenendezV，Fernandez Suarez A，Galan JA，et al.Diagnosis of bladder cancer by analysis of urinary fibronectin[J].Urology，2005，65（2）：284-289.

[2]Mutul N，Turkerl L，Emerk K.Analytical and clinical evaluation of a new urinary tumor marker：bladder tumor fibronectin in diagnosis and follow up of bladder cancer[J].Clin Chem Lab Med，2003，41（8）：1069-1074.

[3]王德林，陈在贤，何梓铭.膀胱肿瘤标记物的研究与应用[J].新医学，2003，34（12）：774-775.

[4]Ho SM，Cheng RY.A promising bladder cancer detection assay the HA HAase test[J].J Urol，2004，172（3）：1123-1126.

[5]孙羿，何辉，马强，等.膀胱肿瘤抗原和透明质酸等七项肿瘤标志物在膀胱肿瘤诊断中的应用价值[J].中华医学杂志，2005，85（35）：2507-2511.

[6]Shariat SF，Casella R，Khoddami SM，et al.Urine detection of survivin is a sensitive marker for the noninvasive diagnosis of bladder cancer[J].J Urol，2004，171：626-630.

[7]王子明，龙清志，种铁，等.尿NMP22筛检复发性膀胱癌临床意义的研究[J].西安交通大学学报（医学报），2002，23（6）：567-594.

[8]李辽源，沈周俊.纤维连接蛋白和膀胱肿瘤[J].国外医学：泌尿系统分册，2003，23（6）：639-641.

Research of combination of urinary tumor markers in the monitoring of recurrence after radical mastectomy of bladder cancer

DING Caixue
Department of Urology,the Traditional Chinese Medical Hospital of Gong′an County in Hubei Province,Gong′an 434300,China

ObjectiveTo investigate the best combination of urinary tumor markers in the monitoring of recurrence after radical mastectomy of bladder cancer.MethodsForty cases of bladder cancer patients with radical mastectomy were detected by urinary fibronectin(FN),nuclear matrix protein 22(NMP-22),bladder tumor antigen(BTA),fibrin degradation products(FDP)and hyaluronidase(HA).Then press the combination of the two markers and three markers,and to calculate the sensitivity,specificity and accuracy of the different combinations and the difference between each combination were compared.Results(1)The sensitivity of joint detection than the sensitivity of individual detection were increased.The differences had statistically significant,all P＜0.05.The specificity of joint detection than the specificity of individual detection were lowered.But the differences had not statistically significant,all P＞0.05.The accuracy of joint detection than the accuracy of individual detection were increased.But the differences had not statistically significant,all P＞0.05.(2)In the bivalent combinations,the sensitivity of FN+NMP-22 combination was highest,followed by the FN+BTA combination and NMP-22+BTA combination.Compared with the other combinations,the differences had statistically significant,all P＜0.05.Between various bivalent combinations,specificity and accuracy showed no significant difference,all P＞0.05.(3)In the triple combination,the sensitivity of FN+NMP-22+BTA combination was highest.Compared with the other combinations,the differences had statistically significant,all P＜0.05.Between various triple combinations,specificity and accuracy showed no significant difference,all P＞0.05.ConclusionJoint detection of urinary tumor markers are expected to partially replace cystoscopy for bladder cancer after radical resection of recurrence monitoring,and try to determine the composition of the joint detection of urinary tumor markers should be FN and NMP-22.

Bladder cancer;Recurrence;Tumor markers;Urine;Joint detection;Combination

R737.14

A

1674-4721（2012）11（b）-0010-03

丁才学（1974-），男，荆州市人，本科学历，主治医师；主攻方向：泌尿外科疾病的诊疗。

2012-07-24 本文编辑：林利利）