扶正化瘀胶囊治疗日本血吸虫病肝纤维化的临床疗效观察*

黄加权 李 兰 焦云桃 肖 非 马 科 徐 蕾 陶 然 宁 琴

华中科技大学同济医学院附属同济医院感染科 (湖北武汉，430030)

肝纤维化是包括血吸虫在内的各种致病因子作用于肝脏致慢性肝病的共同病理过程，是发展为肝硬化的重要环节，同时也是导致血吸虫病严重并发症的主要病理学基础。已有研究表明，经过抗日本血吸虫治疗后，肝纤维化仍可继续进展［1］。因此，只有在结合病原学治疗的基础上，阻止或逆转肝纤维化病理过程，慢性血吸虫肝病才能治愈。扶正化瘀胶囊对乙型肝炎肝纤维化有良好疗效［2］，但其对日本血吸虫病肝纤维化作用的研究鲜见报道。我们应用扶正化瘀胶囊治疗血吸虫肝纤维化，结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 患者均为2010年6月至2011年11月在华中科技大学同济医学院附属同济医院住院和门诊可随访病例，均有明确的疫水接触史，粪检曾检出日本血吸虫虫卵或毛蚴或血清免疫学检查阳性;B超检查为血吸虫病肝纤维化;肝组织活检发现19名患者肝组织内有血吸虫虫卵沉积。所有患者均排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、酒精中毒等病因引起的肝纤维化以及血吸虫病严重并发症或有明显心、肝、肾功能不全者。血吸虫病诊断符合《中华人民共和国国家标准GB15977-1995》［3］。肝纤维化病理学诊断符合中华肝脏病学会肝纤维化学组的“肝纤维化诊断与疗效评估标准”［4］。采用随机法分为两组:试验组24例，男10例，女12例，年龄 (34±10)岁;病程最长31年，最短6年，平均 (18±7)年;对照组24例，男9例，女13例，年龄 (35±9)岁;病程最长29年，最短7年，平均 (20±6)年。两组患者在性别、年龄、病程及基线指标方面差异均无显著性意义 (P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 两组患者在抗纤维化治疗前1个月给予驱虫治疗，剂量按kg体重计均采用吡喹酮60mg/kg(以60kg体重为上限)病原治疗，疗程两天，分6次口服。对照组患者给予基础治疗，基础治疗包括基础的护肝药，合理饮食，限制钠和水，支持治疗，补充白蛋白，利尿，放腹水等;试验组患者在基础治疗基础上，加用扶正化瘀胶囊 (上海现代中医药技术发展有限公司，批号991220002)口服，5粒/次，3次/d，疗程24周。

1.3 观察指标 ①症状与体征:症状包括纳差、乏力、腹胀、肝区不适，治疗前及治疗后每4周记录1次。体征包括腹部触诊肝脏、脾脏大小的变化。②肝功能检测:ALT、AST、TBil、白蛋白 (Alb)、球蛋白 (Glb)，采用东芝TBA2121FR全自动生化分析仪进行检测。治疗前及治疗后每4周检测1次。③血清学肝纤维化指标检测:HA、LN、Ⅳ-C、PCⅢ采用放

射免疫法检测，试剂盒由上海海研医学生物技术有限公司提供，按说明书操作。治疗前及治疗后12周、24周各检测1次。④影像学指标检测:B超检测门静脉主干内径和脾脏厚度。治疗前及治疗后12周、24周各检查1次。⑤治疗前后各检测1次血常规、凝血功能、肾功能、尿常规、甲胎蛋白 (AFP)及心电图。

1.4 疗效判定 比较试验组和对照组患者临床症状改善，肝功能、血清学肝纤维化指标复常及B超复查情况。B超检查:采用计分法［5］，出现“网状结构”记5分;肝脏表明凹凸不平，呈结节状，肝内回声明显增粗增强，血管粗细不均、走向不清，门静脉主干内径﹥1.4cm，记4分;肝内回声明显增粗增强，分布不均匀，血管网显示模糊不清等典型肝纤维化图像者记3分;介于1分与3分者记2分;B超检查无纤维化改变者记1分。观察疗效时，凡降低≥1分者，判定为有效。

2 结果

2.1 治疗前后两组患者肝功能指标变化情况 见表1。

表1 两组患者治疗前后肝功能指标的变化()

表1 两组患者治疗前后肝功能指标的变化()

与本组治疗前比较，*P＜0.05;与本组治疗前差值同时段组间比较，△P＜0.05

2.2 一般临床症状和体征变化 见表2。

表2 两组患者治疗前后临床症状改善比较 (n)

2.3 治疗前后两组患者血清学肝纤维化指标的变化见表3。

表3 两组患者治疗前后血清肝纤维化指标动态变化比较(，ng/ml)

表3 两组患者治疗前后血清肝纤维化指标动态变化比较(，ng/ml)

与本组治疗前比较，﹡P﹤0.05;与本组治疗前差值同时段组间比较，△P﹤0.05

2.4 两组患者治疗前后B超检查变化 见图1。

图1 两组患者治疗前后B超观察门脉主干内径、脾脏厚度变化比较 (，cm)

从图1可见，肝门静脉主干内径、脾脏厚度试验组患者治疗12周与治疗前比较改善不明显，治疗24周其改善明显优于治疗前 (P＜0.05)，而对照组上述检查值治疗前后差异无显著性意义 (P＞0.05);两组24周比较差异有显著性意义 (P＜0.05)。

2.5 安全性指标检测结果 治疗后两组患者白细胞、红细胞、血小板较治疗前均有一定程度的上升，但差异无显著性意义 (P＞0.05)，且两组试验前后差值的比较无显著性意义 (P＞0.05);两组患者治疗后PT有一定程度缩短，但均在正常范围内，无临床意义;治疗前后两组患者肾功能、尿常规、心电图均无明显改变;治疗前后部分患者AFP轻度上升，该变化符合慢性肝病的改变，无临床意义。两组患者无不良反应事件发生。

3 讨论

日本血吸虫病肝纤维化是危害疫区人民健康的常见疾病之一，尽管给予安全有效的驱虫治疗，但虫卵对肝脏和脾脏的损伤作用是长期的［6］。血吸虫病肝纤维化是肝脏对血吸虫所致慢性损害的免疫应答结果，成熟的虫卵沉积于肝脏，释放可溶性虫卵抗原，致敏T细胞，使之释放淋巴因子引起以巨噬细胞、淋巴细胞、成纤维细胞等细胞的聚集为特征的炎症肉芽肿性反应。一方面，巨噬细胞、淋巴细胞产生各种细胞因子如血小板源性生长因子 (PDGF)、转化生长因子 (TGF)-β1等刺激肝星状细胞 (HSC)，使HSC活化、增殖、转化为肌纤维母细胞，导致细胞外基质 (ECM)的HA、LN、Ⅳ-C和PCⅢ等大量合成和沉积;另一方面，随着病程进展，虫卵破裂或钙化，周围出现类上皮细胞、异物巨细胞等细胞，类上皮细胞逐渐变为成纤维细胞，并产生大量胶原纤维。形成肉芽肿的部位出现大量的纤维组织，导致肝纤维化而致门脉高压。因此，血吸虫肝病患者除了驱虫治疗外，对于已形成的肝纤维化，要给予积极的抗纤维化治疗。已有研究表明，肝纤维化的病理改变是可逆的，早期肝硬化也可以逆转的，合理的治疗可以逆转肝纤维化的进一步发展，可以达到减轻或者治愈肝纤维化的目的［7～9］。

扶正化瘀胶囊是由冬虫夏草菌丝、桃仁、丹参、五味子、绞股蓝、松花粉等组成的一种复方制剂，基于中医对慢性肝炎肝纤维化、肝硬化基本机制属“瘀血阻络，正气虚弱”的认识，扶正化瘀不仅可以有效抑制肝纤维化的形成，而且还可促进肝纤维化的逆转。该复方中的桃仁可促进胶原降解，降低胶原在肝组织中的含量，起到化瘀和提高免疫力的作用;冬虫夏草菌丝对TGF-β1表达抑制作用较强;丹参可显著提高白蛋白含量，活血养血，保护肝细胞，阻断蛋白聚糖对胶原沉积的作用，使肝内HA游离，同时降低TBil水平，改善肝脏的功能;五味子能降低血清ALT的活性，上述药物的配伍可促进肝纤维化的逆转［10］。本研究结果表明，扶正化瘀胶囊对改善血吸虫病肝纤维化患者临床症状、肝功能、血清肝纤维化指标有较为明显的作用。B超观察门静脉主干内径、脾脏厚度，试验组患者治疗后与治疗前相比有显著的变化，与对照组治疗后比较差异显著。扶正化瘀胶囊可能通过活血化瘀，改善肝脏的微循环，增加肝细胞的血液和营养供应，调节机体的免疫功能，同时通过对TGF-β1的抑制减轻HSC的活化，使ECM合成和沉积减少，促进胶原的的降解，使血吸虫病肝纤维化程度得到一定的改善。因此，扶正化瘀胶囊可作为血吸虫肝纤维化的治疗选择之一。但对于远期疗效、具体的疗程、患者服药时间的选择还需要进一步的临床观察，对其作用机制需要深入研究。

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