加味茵陈蒿汤联合熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性肝硬化的临床研究

郑颖俊 唐海鸿 贺劲松 邱 梅 熊益群 周大桥

广州中医药大学附属深圳医院肝病科 (广东深圳，518033)

原发性胆汁性肝硬化 (PBC)是一种病因未明，由自身免疫机制介导的，以肝内小胆管进行性非化脓性炎症为特征的慢性胆汁淤积性疾病，主要累及中老年妇女，进一步可发展至肝纤维化与肝硬化［1，2］，目前尚无根治方法。近年来，为探索治疗PBC的有效方法，我们应用中西医结合方法治疗PBC 30例，使病情得到明显缓解，取得较好疗效，现总结报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 60例患者均为2005年6月至2010年12月在我院肝病科门诊或住院患者，诊断根据美国肝病学会(AASLD)于2000年发表的PBC建议诊断程序［3］。患者血清碱性磷酸酶 (ALP)和γ-谷氨酰转肽酶 (γ-GT)水平高于正常值上限的2倍，血清抗线粒体抗体 (AMA)阳性和/或肝组织活检有PBC的特异性病变，且肝功能异常。临床分期参照文献［4］分为4个阶段:第I阶段:无临床症状，肝脏生化检查正常，但AMA阳性，大多数在病理学上已有PBC的表现;第Ⅱ阶段:无明显临床症状，但血清肝脏生化异常 (如γ-GT、ALP等升高)，临床属早期;第Ⅲ阶段:除生化异常外，已出现临床症状如乏力、皮肤瘙痒等，临床属中期;第Ⅳ阶段:已出现肝功能失代偿的表现如血清胆红素明显升高、白蛋白降低或者伴门静脉高压等，临床属晚期。

应用SAS软件由计算机产生随机排列表的方法随机将60例患者分为两组，治疗组30例，其中女29例，男1例;年龄40～65岁，平均 (52.6±9.2)岁;病程3.5～9.5年，平均(6.5±2.3)年;临床分期早期5例、中期25例。对照组30例，其中女28例，男2例;年龄38～64岁，平均 (50.7±12.3)岁;病程3.0～10.5年，平均 (6.2±3.4)年;临床分期早期6例、中期24例。两组患者在性别、年龄、病情、病程、肝功能及免疫指标等方面比较，差异无统计学意义 (P＞0.05)，具有可比性。

1.2 纳入标准 ①首次症状发作或肝生化异常正式确诊后，4周内未使用过本方案有关药物治疗者;②开始治疗时TBil＜51μmol/L(＜3ULN)，血清白蛋白 (Alb) ＞35 g/L，B超 提示无门静脉高压、腹水等肝硬化失代偿表现。③年龄在18～65岁之间。

1.3 排除标准 ①合并有心、脑、肝、肾和造血系统疾病及精神病患者;②有感染、大量顽固性腹水等终末期并发症者;③依从性差及连续治疗时间不足4周者;④PBC-AIH(自身免疫性肝炎)重叠综合征、PBC第Ⅰ及Ⅳ阶段患者。

1.4 治疗方法 对照组患者采用基础治疗+UDCA(熊去氧胆酸，德国福克大药房生产)的方法，对照组中的门诊患者口服复方甘草酸苷片 (美能)，50mg/次，3次/d;另服多烯磷脂酰胆碱胶囊 (易善复)456mg/次，3次/d。对照组的住院患者则将60ml美能加入10%葡萄糖250ml中静脉滴注;将还原型谷胱甘肽 (古拉定)1.2g加入10%葡萄糖250ml静脉滴注，1次/d，出院后改为口服，方法同门诊患者。对照组的所有患者口服UDCA，15～20mg·kg-1·d-1，分3次服用，每日最多不超过1000mg。治疗组患者采用基础治疗+UDCA+加味茵陈蒿汤的方法治疗。基础治疗和UDCA的用法、用量同对照组。加味茵陈蒿汤的药物组成:茵陈、金钱草、白茅根、丹参各30g，鳖甲20g，炒白术、鬼箭羽各15g，大黄、栀子、甘草各10g，僵蚕5g。由广州一方制药厂提供单味中药免煎颗粒。1剂/d，分两次服用。以200ml开水冲兑，与UDCA间隔1小时服用。

1.5 观察指标及检测方法 ①观察患者症状和体征包括乏力、口干眼干、皮肤瘙痒、肝区疼痛、纳差、腹胀、尿黄、巩膜黄染、脾大、肝区叩击痛等。检测患者γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)、血清碱性磷酸酶 (ALP)、丙氨酸转氨酶 (ALT)、天冬氨酸氨基转移酶 (AST)和总胆红素 (TBil)，以及免疫球蛋白IgM、IgG、IgA等指标，采用日本产Olympus2700型全自动生化仪，试剂由上海科华生物工程股份有限公司提供。

1.6 疗效判定标准 参照邱德凯《自身免疫性肝病基础与临床》［5］。①完全反应:症状显著改善，肝生化指标在治疗第1个月至少改善50%，在24周内AST和γ-GT、ALP水平持续下降到正常上限的两倍以内，或48周肝生化指标恢复正常，维持治疗时持续正常24周;②部分反应:经过标准治疗仍未达到满意的缓解者，这些患者的临床症状、实验室检查结果和组织学改变，呈部分改善;③无反应:临床症状、实验室或组织检查恶化;④复发:完全反应后，症状重现以致需加强治疗，并且伴血清AST和γ-GT、ALP水平升高。

1.7 统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件，计量资料以()表示，组间比较用t检验，计数资料用χ2检验。

2 结果

2.1 两组患者治疗后总体疗效情况 见表1。

表1 两组患者治疗24周后疗效比较［n(%)］

2.2 两组患者治疗前后肝功能指标变化情况 见表2。

表2 两组患者治疗前后肝功能指标比较()

表2 两组患者治疗前后肝功能指标比较()

与本组治疗前比较，＊＊P＜0.01:与对照组治疗后比较，△P＜0.05，△△P＜0.01

2.3 两组患者治疗前后免疫指标变化情况 见表3。

表3 两组患者治疗前后免疫指标结果比较 (，g/L)

表3 两组患者治疗前后免疫指标结果比较 (，g/L)

经过24周治疗后，治疗组及对照组患者IgM、IgG、IgA均较前有所下降，但统计学无显著性差异 (P＞0.05)。

3 讨论

PBC是一种累及多系统、多器官的自身免疫性肝脏疾病，目前发病机制尚不十分明确，多数患者早期可无症状，随着病程的进展可出现皮肤瘙痒、乏力、腹泻、门脉高压等临床表现，最终发展为失代偿期肝硬化。PBC过去在我国人群中少见，近年来随着国内外对该病研究和诊断技术的不断提高，在我国肝病患者中的检出率也逐渐提高［6，7］。目前对于PBC的治疗，尚无根治方法，西医也缺乏特异的防治措施，UDCA是被公认的具有确切疗效的首选药物，该药物主要通过免疫调节、利胆和细胞保护机制而发挥其改善患者肝功能和延缓疾病进程的作用，对于早期病变有一定的疗效［8，9］。其他药物如肾上腺皮质激素、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤等疗效不肯定，且有较严重的不良反应，既使与UDCA联合使用疗效亦不确切［10］。

PBC临床表现复杂，很难归属于某一固定的中医病证，可在病程的不同阶段分别归属于中医的“黄疸”、 “胁痛”、“鼓胀”、“虚劳”、“血枯闭经”、“风瘙痒”等内、妇、皮肤科的中医病证，病位主要在肝脾肾三脏，病机特征是虚实夹杂，本虚标实，主要有肝肾亏虚、脾胃虚弱和肝胆湿热这3个证型［9］。近年来，我们治疗PBC多例，因深圳地处岭南地带，湿热偏盛，观察到大多数早中期PBC患者中医辨证多以肝胆湿热为主，夹有阴虚、血瘀、脾虚等证，以肝肾阴虚为本，肝胆湿热为标，并夹气郁、血瘀等。依据本病病机特点，我们在古方茵陈蒿汤的基础上化裁组成具有清利湿热、健脾利湿、活血化瘀功效的加味茵陈蒿汤。方中茵陈、大黄、栀子三者具有清热利湿、解毒、活血化瘀之功，而且现代医学证明大黄可促进肠蠕动导致轻泻，中断胆红素与胆汁酸的肠肝循环，这一作用在改善胆汁淤积中特别重要［11］;金钱草、白茅根利尿，使湿热从小便而出;鳖甲、丹参滋阴潜阳、活血化瘀;鬼箭羽、僵蚕祛风化痰;炒白术健脾利湿，使本方不致攻伐太过损伤脾胃。以上诸药合用，共奏清热解毒、健脾益气、活血化瘀之效。

研究结果表明:采用经验方加味茵陈蒿汤联合UDCA治疗早中期PBC患者，发挥了中医药优势，提高了疗效，改善患者的症状及肝功能指标，延缓患者肝纤维化进程，提高患者的生存质量和生存率。因此，中西医结合治疗PBC是有效、可行的。

［1］CHARATCHAROENWITTHAYA P，LINDOR KD.Current concepts in the pathogenesis of primary biliary cirrhosis ［J］.Ann Hepatol，2005，4:161-75.

［2］LEUSCHNER U.Primary bilimary cirrhosis-presentation and diagnosis［J］.Clin Liver Dis，2003，7，741-758.

［3］HEATHCOTE EJ.Management of primary biliary cirrhosis.The American Association for the study of liver diseases practice guideline［J］.Hepatology，2000，31(4):1005.

［4］王宝恩，张定凤主编.现代肝脏病学［M］.北京:科学出版社，2003:365-369.

［5］邱德凯，马雄主编.自身免疫性肝病基础与临床［M］.上海:上海科学技术出版社，2006:110-111，191-192.

［6］姚光弼.中国人原发性胆汁性肝硬化的前瞻性研究 ［J］.肝脏，2002，7(3):146-149.

［7］张福奎，贾继东，王宝恩，等.45例原发性胆汁性肝硬化的临床特征［J］.中华内科杂志，2002，41(3):163-167.

［8］李林，钟德珍，钟德雄.中西医结合诊治胆汁性肝硬化32例临床观察［J］.北京中医杂志，2002，21(5):287-288.

［9］蒋健，何淼.原发性胆汁性肝硬化的中医证候特点及疗效分析［J］.上海中医药大学学报，2003，17(3):15-17.

［10］韩荔芬，林春.原发性胆汁性肝硬化研究新进展［J］.中西医结合肝病杂志，2003，(S1):179-180.

［11］STIEH1 A，BENZ C，SAUER P.Mechanism of hepatoprotection action of bile salts in liver disease［J］.Gastroenterol Clin North A-mer，1999，28:195.