伴有卵圆孔未闭的隐源性缺血性脑血管病危险因素分析①

黄岳，马欣，华扬，郭鸣,2,3b

隐源性缺血性脑血管病(cryptogenic ischemic cerebrovascular disease,CICVD)占缺血性脑血管病的14.5%～18.0%[1-3]。它是指经过常规检查缺乏可以解释其发生的原因，但允许存在常见危险因素的缺血性脑血管病[1,4]。近年来，随着影像学等检测方法的发展，CICVD与心脏卵圆孔未闭(patent foramen ovale,PFO)的关系逐渐引起人们的注意。多项研究显示，PFO的存在可能会导致缺血性脑血管病的发生[5-7]。但对于常见危险因素与PFO的关联研究相对较少，所得出的结论也不一致。国外一项研究认为缺血性脑卒中并发PFO组与非PFO组的常见缺血性脑血管病危险因素无明显差别[8]。另一项研究比较伴有房间隔异常(PFO或房间隔动脉瘤)与不伴房间隔异常的隐源性脑卒中患者的危险因素，结果提示伴有房间隔异常者相对年轻，且既往高血压病、高脂血症阳性者所占比例相对较低[9]。国内至今尚无针对CICVD患者的相关研究。我们通过分析并发PFO的CICVD患者常见脑血管病危险因素，探讨其与PFO在脑缺血发生过程的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 连续收集2008年1月1日～2011年7月31日在首都医科大学宣武医院神经内科住院的CICVD患者，脑梗死/短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack,TIA)的诊断符合全国第四届脑血管病会议制定的诊断标准[10]，均行头颅CT或MRI证实，同时符合新TOAST分型中的经过常规临床检查未发现病因(stroke of undetermined etiology-uncertain determination,SUDu)亚型诊断标准[1-2,4]。

纳入标准：①神志清楚、能配合检查；②年龄在15～70岁；③起病时间为入院前60 d内。排除标准：①原发性脑出血；②常规检查(血液检查、颈动脉超声、经颅多普勒超声、心电图、心脏彩超等)发现可以解释其发生原因的脑梗死/TIA；③恶性肿瘤、重要器官(心、肺、肝、肾)严重损害或血液系统疾病。

1.2 方法

1.2.1 检测及分组方法 经食管超声心动图(transesophageal echocardiography,TEE)检查：采用IE33型彩色多普勒超声诊断仪(Philips公司，荷兰)，多平面经食管探头，频率2～4 MHz。在大动脉短轴及上下腔静脉长轴切面上观察房间隔的连续性、卵圆孔瓣是否开放及心腔内有无附壁血栓。行右心声学造影，嘱患者做Valsalva动作，观察是否存在右向左分流，在右心房内出现声学对比剂后的3个心动周期内，于左心房内发现至少1个右向左分流的微泡，即可诊断PFO[11]。由高年资有经验的心脏超声科医师进行检查操作，此检查用于明确所有研究对象是否存在PFO，从而将其分为PFO组与非PFO组。

1.2.2 缺血性脑血管病危险因素资料的收集 一般情况及血液检查：记录入组患者的年龄、性别、血压水平。对所有研究对象均进行空腹血糖、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、载脂蛋白-A1、载脂蛋白-B、糖化血红蛋白、同型半胱氨酸、全血纤维蛋白原及血小板聚集率检查。

相关病史及影像学检查：明确所有研究对象有无吸烟史、饮酒嗜好，有无缺血性脑血管病史、高血压病史、糖尿病史、高脂血症病史及缺血性脑血管病家族史。对所有研究对象均进行颈动脉超声和经颅多普勒超声检查，了解是否存在颈动脉斑块及狭窄、椎动脉颅外段及颅内动脉情况。吸烟定义为每天吸烟＞1支，连续吸烟＞1年，戒烟时间＜20年[12]。每周摄入酒精＞150 g记为有饮酒嗜好[13]。高血压病史定义为既往2次或多次安静状态下收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg，或曾明确诊断高血压病且建议治疗[14]。糖尿病病史定义为既往血糖情况符合WHO糖尿病专家委员会提出的诊断标准(1999)，或曾明确诊断糖尿病且建议治疗(妊娠期糖尿病除外)[14]。以往血清总胆固醇＞5.7 mmol/L或曾明确诊断高脂血症并建议治疗者记为高脂血症病史阳性。研究对象一级亲属患有缺血性脑血管病者，记为缺血性脑血管病家族史阳性。

1.3 统计学分析 采用SPSS 16.0统计分析软件。对计数资料进行单因素χ2检验。对计量资料以(±s)表示，进行独立样本t检验比较。对不符合正态分布的计量资料进行数据转换，使之符合正态分布并进行独立样本t检验比较。显著性水平α=0.05。对经上述比较具有显著性差异的变量进行相关性分析，并计算Spearman相关系数。

2 结果

符合入选条件的CICVD患者121例，其中能够配合完成TEE检查者102例。根据TEE是否检出PFO，将这102例分为PFO组(n=61)、非PFO组(n=41)。PFO组所占比例为59.80%，高于非PFO组(40.20%)。

PFO组缺血性脑血管病家族史阳性者所占比例(31.1%)高于非PFO组(9.8%)(P=0.011)；两组患者的其他危险因素均无显著性差异(P＞0.05)。见表1。

另外，两组患者均行颈动脉超声及经颅多普勒超声检查，均未发现责任动脉易损斑块、中重度狭窄或闭塞。进一步以Spearman相关分析评价缺血性脑血管病家族史与CICVD患者伴有PFO之间的关系，发现二者具有显著相关性(r=0.251,P=0.011)。

3 讨论

本研究发现，CICVD患者中伴有PFO者所占比例较高，达59.80%，与以往研究中PFO在隐源性脑卒中患者中发生率为34%～77%的结果一致[5-7]。而PFO在普通人群中发生率约为25%[15]。以上结果均从侧面反映了PFO的存在可能会导致脑缺血的发生。

观察CICVD患者中PFO组的危险因素，年龄(39.89±11.72)岁、性别(男性占75.4%)、高血压病(24.6%)、糖尿病(8.2%)情况与一项来自美国的关于72例伴有PFO的隐源性脑卒中患者相关研究[16]的相应危险因素结果相似，但其吸烟者比例(15%)较本研究(57.3%)低。吸烟者所占比例的差别，可能与不同地区人群间生活习惯的差异有关。以上结果也提示CICVD患者虽然不能找到明确的病因但可以存在一些脑血管病危险因素。

表1 两组患者的危险因素比较

进一步比较CICVD的PFO组和非PFO组的常见缺血性脑血管病危险因素，结果显示PFO组缺血性脑血管病家族史阳性者比例较高(P=0.011)，且与CICVD患者伴发PFO具有相关性(r=0.251,P=0.011)，而其他危险因素两组无显著性差异。这与以往研究的结果有一定区别。Lantz等曾对伴有PFO的缺血性脑卒中患者的危险因素与遗传特点进行观察，通过比较两组患者的年龄、性别、高脂血症、糖尿病、高血压病、缺血性心脏病、心肌梗死、既往脑血管病史以及高纤维蛋白原、高同型半胱氨酸血症情况，提出PFO阳性患者与PFO阴性患者具有相似的危险因素构成。但是，该研究又通过基因多态性分析发现，凝血酶原20210G/A多态性以及载脂蛋白C3基因的两个多态性(APO-C3；-641A/C与-455T/A)与存在PFO具有明显的相关性(P值分别为0.0049、0.0366和0.0180)[8]。一项荟萃分析也指出，凝血酶原20210G/A变异与PFO相关脑卒中具有显著相关性(OR 2.31；95%CI 1.20～4.43)，提示由于遗传原因而产生的凝血因子基因突变可能具有促发PFO引起缺血性脑血管病发生的作用[17]。另外，尽管出生后卵圆孔未闭合的原因尚不明确，但PFO本身也可能与多种遗传因素有关[18]。通过本研究所得出的缺血性脑血管病家族史在并发PFO的CICVD患者中比例较高且与PFO的存在具有相关性的结果，我们间接推测伴发脑缺血的PFO患者家族中可能存在更多的凝血因子变异及其他易栓因素或PFO阳性者，但是要证实这种推测，还需要将来进一步研究。综上所述，PFO相关缺血性脑卒中的遗传背景值得关注。

本研究存在一定的局限性，除样本量偏小外，未对PFO患者进行凝血因子相关基因检测，也未对家族成员进行相关研究，今后应进一步开展这方面的探索。

本研究发现CICVD并发PFO比例较高，且与缺血性脑血管病家族史具有相关性，初步提示PFO在促进缺血性脑血管病发生的过程中可能受到一定遗传因素的影响。将来还需进一步的遗传因素研究来探讨PFO在缺血性脑血管病中的意义。

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