血清白三烯B4水平与急性冠脉综合征发病风险和易患因素的相关性分析

叶姗，何国平，惠静姣，沈丹丹，戚传平，许联红

(江苏大学附属武进医院1.心血管内科，2.中心实验室，江苏 常州213002)

急性冠脉综合征(ACS)是以冠状动脉粥样斑块破溃、继发血栓形成为病理基础的一组临床综合征，包括不稳定型心绞痛(UAP)、急性心肌梗死(AMI)和心源性猝死，是目前造成人类死亡的主要疾病之一，所以及时发现、及早诊断、密切监测非常重要。近年来越来越多的基础和临床研究已证实动脉粥样硬化(AS)是一种慢性炎症性疾病，白三烯(LT)是引发动脉粥样硬化炎症发生、发展以及不稳定斑块形成的关键作用酶［1-2］。其中LTB4是目前已知最强的炎性细胞趋化剂，可引起中性粒细胞、巨噬细胞、嗜酸粒细胞和淋巴细胞等聚集和激活。本研究旨在探讨LTB4与ACS之间的相关性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2006年7月至2011年7月本院住院ACS患者403例，其中AMI(AMI组)262例，男196例，女66例，年龄 31～99(63.61±11.70)岁;UAP(UAP组)141例，男91例，女50例，年龄 40～85(63.52±8.56)岁;均符合 2002 年 AHA/ACC 关于ACS的诊断标准［3］。对照组:选择同期住院并经冠脉造影检查证实无冠脉病变者132例，男71例，女61例，年龄34～84(58.80±9.38)岁。排除标准:严重肝肾功能不全、肿瘤、风湿类疾病和急性或严重慢性感染者。该研究经本院医学伦理委员会批准，并征得所有入选对象知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料和标本采集 统一记录入选对象的年龄、性别、吸烟史、高血压史、糖尿病史、家族史、血脂和冠状动脉造影等临床基本资料。

1.2.2 血清LTB4水平测定 取入选者空腹静脉血5 ml，室温下静置0.5～1 h，离心后留取上层血清，-70℃冰箱保存待测。采用酶联免疫吸附法测定血清中LTB4含量，试剂盒购自美国ADL公司，操作步骤按试剂盒说明书进行。

1.3 统计学分析

采用SPSS 16.0软件进行统计分析。血清LTB4水平以中位数/四分位数间距(M/IQR)表示，数值变量以均数±标准差(±s)表示，分类变量以百分数(%)表示。AMI、UAP、对照组3者之间血清LTB4水平比较采用Kruskal-Wallis检验;其他数值变量组间比较采用t检验，分类变量组间比较采用χ2检验。血清LTB4水平与ACS的相关性采用多因素Logistic回归分析，与ACS易患因素的相关性采用多元线性回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料比较

与对照组相比，AMI组和UAP组的年龄较大，合并吸烟、高血压和糖尿病者居多;AMI组的男性比例和血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平较高;UAP组血清三酰甘油(TG)水平较高(表1)。

表1 3组患者的一般临床资料Tab 1 Clinical characteristic of patients in the three group

2.2 血清LTB4水平与AMI和UAP发病风险的相关性

AMI组、UAP组和对照组的血清LTB4水平分别为 477.97/370.52 pg/ml，352.52/255.48 pg/ml，200.57/236.65 pg/ml。经 Kruskal-Wallis 检验，3组间血清LTB4水平差异有统计学意义(χ2=122.07，P ＜0.001)，两两比较亦均有显著性差异(P 均 ＜0.001，图 1)。经 Logistic回归分析，校正性别、年龄、高血压、吸烟、糖尿病和血脂水平等冠心病易患因素后结果显示，血清LTB4水平与AMI和UAP的发病风险存在相关性(表2)。

图1 3组间血清LTB4水平比较Fig 1 Plot box of serum LTB4levels according to the three groups(pg/ml)

表2 血清LTB4水平与AMI和UAP发病风险的相关性Tab 2 Associations between serum LTB4levels and the risk of AMI and UAP

2.3 血清LTB4与 ACS易患因素的相关性

多元线性回归分析发现，ACS患者血清LTB4水平与吸烟呈正相关，与男性、高龄、高血压、糖尿病和血脂异常无关(P ＜0.05，R2=0.012，表3)。

表3 ACS患者血清LTB4水平与ACS易患因素的相关性Tab 3 Associations of serum LTB4levels in ACS patients with ACS susceptibility

3 讨论

ACS是由于冠状动脉粥样硬化的不稳定斑块表面腐蚀或突然破裂、继发血栓形成所引起管腔严重狭窄或闭塞而导致的急性冠脉缺血性事件。动脉粥样硬化不仅仅是简单的脂质沉积过程，炎症反应参与了动脉粥样斑块的起始、发展和破裂全过程，与ACS的发生、发展密切相关［4-5］。白三烯是花生四烯酸的代谢产物和炎性递质，是一种致敏性慢反应物质，其由 LTB4、LTC4、LTD4和 LTE4组成。

近年来，诸多研究表明，白三烯在动脉粥样硬化性损伤中作为信号分子在动脉粥样硬化［6-7］及其缺血性并发症［8］、腹主动脉瘤［9-10］和内膜增生［11］中扮演了重要角色。Bäck等［11］对人冠状动脉平滑肌细胞进行体外培养发现，LTB4能够促进人冠状动脉平滑肌细胞的迁移和增殖，提示LTB4参与了血管内膜增生和动脉粥样硬化的形成。Hakonarson等［8］实验性和遗传学研究显示，白三烯在动脉粥样硬化及其缺血性并发症如ACS和脑卒中的发生中起重要作用。国内学者报道，AMI患者血清LTB4表达上调［12］，ACS患者血浆 LTB4可能与 MMP29和 C反应蛋白构成炎症网络、参与脂质代谢紊乱而导致动脉粥样斑块不稳定，是ACS的危险信号［13］。本研究结果与上述报道基本一致，即血清LTB4水平在AMI和UAP患者中均明显增高，经多因素分析显示，血清LTB4水平与AMI和UAP的发病风险存在相关性;而且AMI患者血清LTB4水平比UAP患者更高，提示血清LTB4水平可能对反映ACS的病情严重程度具有一定意义。

本研究还发现，吸烟与ACS患者的血清LTB4水平呈正相关，与男性、高龄、高血压、糖尿病和血脂异常无关。这与既往国内所报道ACS患者血清LTB4水平与TG呈正相关、与HDL-C呈负相关的结果［13］并不一致，我们推测这可能与样本量大小不同有关。

尽管ACS患者血清LTB4水平显著高于对照组，但目前还不适用于ACS等缺血性疾病的预测和临床诊断，因为:① 血清LTB4的测定尚缺乏标准化;②LTB4只是同ACS存在关联性，尚缺乏前瞻性队列研究的证据，少数前瞻性的、有具体终点的流行病学研究结果并不一致;③缺少多种族间的研究数据比较。

综上所述，血清LTB4水平与ACS的发病风险存在相关性，可能对反映ACS的病情严重程度具有一定意义，且受吸烟影响。然而，血清LTB4水平对ACS的预测和诊断价值尚待多种族、多地区和大样本量的前瞻性流行病学和临床研究结果所证实。

［1］Werz O，Steinhilber D.Therapeutic options for 5-lipoxygenase inhibitors［J］.Pharmacol Ther，2006，112(3):701-718.

［2］Mehrabian M，Allayee H.5-lipoxygenase and atherosclerosis［J］.Curr Opin Lipidol，2003，14(5):447-457.

［3］Chen MS，Bhatt DL.Highlights of the 2002 update to 2000 American College of Cardiology/American Heart Association acute coronary syndrome guidelines［J］.Cardio Rev，2003，11(3):113-121.

［4］Libby P，Ridker PM，Maseri A.Inflammation and atherosclerosis［J］.Circulation，2002，105(9):1135-1143.

［5］Mueller C，Buettner HJ，Hodgson JM，et al.Inflammation and long-termmortality after non-ST-elevation acute coronary syndrome treated with a very early invasive st rategy in 1042 consecutive patients［J］.Circulation，2002，105(12):1412-1415.

［6］Bäck M.Inflammatory signaling through leukotriene receptors in atherosclerosis［J］.Curr Atheroscler Rep，2008，10(3):244-251.

［7］Bäck M.Leukotriene signaling in atherosclerosis and ischemia［J］.Cardiovasc Drugs Ther，2009，23(1):41-48.

［8］Hakonarson H.Role of FLAP and PDE4D in myocardial infarction and stroke:target discovery and future treatment options［J］.Curr Treat Options Cardiovasc Med，2006，8(3):183-192.

［9］Zhao L，Moos MP，Gräbner R，et al.The 5-lipoxygenase pathway promotes pathogenesis of hyperlipidemia-dependent aortic aneurysm［J］.Nat Med，2004，10(9):966-973.

［10］Ahluwalia N，Lin AY，Tager AM，et al.Inhibited aortic aneurysm formation in BLT1-deficient mice［J］.J Immunol，2007，179(1):691-697.

［11］Bäck M，Bu DX，Bränström R，et al.Leukotriene B4signaling through NF-kappaB-dependent BLT1 receptors on vascular smooth muscle cells in atherosclerosis and intimal hyperplasia［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2005，102(48):17501-17506.

［12］许莎莎，黄洁，江建军，等.基质金属蛋白酶诱导因子和白三烯B4在急性冠状动脉综合征中表达［J］.临床心血管病杂志，2011，27(3):220-222.

［13］吴超能，唐礼江，江建军，等.急性冠状动脉综合征患者血浆白三烯B4和基质金属蛋白酶-9的水平变化及意义［J］.临床心血管病杂志，2007，23(3):167-169.