四正丁基溴化铵催化的氮杂环丙烷与水合羧酸铜的开环反应

张万轩,周洁,黄巍,苏莉,汤从国

(湖北大学化学化工学院,湖北 武汉 430062)

氮杂环丙烷与氧亲核试剂的开环反应得到β-胺基醇酯,β-胺基醇酯通过水解可以生成作为手性催化剂前体、配体和医药中间体的β-胺基醇[1-3].酸酐与氮杂环丙烷在三正丁基膦[4]、吡啶[5]、杂多酸[6]、Lewis酸[7]、氮杂环卡宾[8]等催化剂的存在下可以生成β-胺基醇酯.羧酸也被用来作为羧酸根的来源[9-10].但是简单的金属盐很少作为氧亲核试剂与氮杂环丙烷进行开环反应制备β-胺基醇酯.文献报道[11]只有两例氮杂环丙烷分别与无水醋酸钾反应,但在该反应中必须用10当量的无水醋酸钾以防止副产物二聚体的生成.

图1 β-胺基醇酯的合成路线

我们介绍一种新的制备β-胺基醇酯的方法,在溴化四丁基铵的催化下,N-对甲苯磺酰氮杂环丙烷1与水合羧酸铜进行开环反应生成β-胺基醇酯,具有反应时间短,产率高和高区域选择性好的特点.在该反应中,氮杂环丙烷1与水发生的副反应(可能的副产物结构如化合物4)被有效抑制,并且羧酸盐只需要20%过量即可以得到高产率,没有如文献[11]报道的二聚体产生.反应如图1所示.

1 实验部分

1.1测试仪器温度计未校正;红外光谱仪用PE-Spectrum One 型红外光谱仪测定,KBr压片;核磁共振谱用INOVA(600 MHz)测定,以CDCl3为溶剂,TMS(0.05%)为内标.TLC用ZF7三用紫外分析仪测定,254 nm和365 nm紫外光照射.

1.2原料及试剂的处理CH2Cl2∶ AR, CaH2回流干燥;THF∶AR, 钠丝,二苯甲酮 回流干燥;CH3CN∶AR,CaH2回流干燥;1,4-二氧六环:AR, 加入片状KOH干燥,滤出上层清液,钠丝,二苯甲酮回流干燥;甲苯:AR, 钠丝,二苯甲酮 回流干燥;N,N-二甲基甲酰胺(DMF):AR, 加入400 ℃烘焙过的4A 分子筛,减压蒸馏;二甲基亚砜(DMSO)AR, CaH2回流干燥,减压蒸馏.

1.3 实验步骤

1.3.1 化合物1的制备 氯胺T(14.1 g,50 mmol),碘(1.2 g, 10%,摩尔比)溶于150 mL乙腈,加入烯烃(2 mmol), 室温反应72 h.减压浓缩.加入适量的水和CH2Cl2溶解固体,分离有机相,有机相依次用水、饱和食盐水萃取,无水碳酸钾干燥,减压浓缩.柱层析分离得化合物1.

1.3.2 化合物水合羧酸铜盐的制备 NaOH (8.80 g, 0.22 mol) 溶于适量的水中,加入羧酸 (0.22 mol),室温反应20 min,当pH=5～6时, 反应结束. 反应完后加入用适量水溶解的CuCl2·2H2O(17.1 g, 0.1 mmol),室温反应30 min.抽滤,依次用乙醇、乙酸乙酯、乙醚润洗,室温干燥得固体水合羧酸铜盐.

1.3.3 化合物2和3的制备 化合物1(0.5 mmol),羧酸铜盐(0.30 mmol, A=Cu(Ac)2·H2O, B=Cu(C2H5COO)2·H2O, C=Cu(n-C5H11COO)2·H2O, D=Cu(PhCOO)2·H2O)), (n-Bu)4NBr (0.1 mmol)依次加入到干燥的1,4-二氧六环(3 mL)中,在氩气保护下回流.通过TCL监测及确定反应终点.反应结束后,硅胶过滤,减压浓缩,柱层析分离提纯得到纯品2或3.

2 结果与讨论

2.1产物的测试数据通过红外光谱及核磁共振对它们的结构进行表征,其数据如下:

2aA:IR (KBr, ν/cm-1):3 254, 2 941, 1 712, 1 597, 1 160, 1 090, 1 041, 971, 894, 852, 663.1H NMR (600 MHz, CDCl3),δ= 1.20 ～ 1.37 (m, 4H), 1.64 ～ 1.71 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.91～2.06 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.17 ～ 3.22 (m, 1H), 4.55 (ddd, 1H,J=4.2, 4.2, 4.2 Hz), 4.80 (d, 1H,J=7.8 Hz), 7.29 (d, 2H,J=7.8 Hz), 7.74 (d, 2H,J=8.4 Hz).

2aB:IR (KBr, ν/cm-1):3 248, 2 962, 1 710, 1 592, 1 167, 1 084, 1 043, 968, 842, 7071H NMR(600 MHz, CDCl3),δ=1.00 (t, 3H,J=7.5 Hz ), 1.20 ～ 1.36 (m, 4H), 1.62 ～ 1.72 (m, 2H), 1.88 ～ 2.10 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 3.18 ～ 3.23 (m, 1H), 4.57 (ddd, 1H,J=4.2, 4.2, 4.2 Hz), 4.75 (d, 1H,J=7.8 Hz), 7.29 (d, 2H,J=8.4 Hz), 7.73 (d, 2H,J=8.4 Hz).

2aD:IR (KBr, ν/cm-1):3 328, 2 924, 2 861, 1 707, 1 598, 1 110, 1 081, 1 016, 914, 815, 714.1H NMR (600 MHz, CDCl3),δ= 1.32 ～ 1.51 (m, 4H), 1.71 ～ 1.78 (m, 2H), 2.03 (d, 1H,J=11.4 Hz), 2.18 (s, 3H), 2.25 (d, 1H,J=13.2 Hz), 3.30 ～ 3.32 (m, 1H), 4.81 (ddd, 1H,J=4.8, 4.2, 4.8 Hz), 4.96 (d, 1H,J=7.2 Hz), 6.89 (d, 2H,J=8.4 Hz), 7.36 (d, 2H,J=7.8 Hz), 7.53 ～ 7.58 (m, 3H), 7.75 (d, 2H,J=7.2 Hz).

2bA:IR (KBr, ν/cm-1):3 433, 3 410, 2 965, 1 726, 1 606, 1 142, 1 045, 1 012, 905, 841, 774, 701.1H NMR (600 MHz, CDCl3),δ=1.49 ～ 1.70 (m, 4H), 1.87 (s, 3H), 1.98 ～ 2.06 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 3.42 ～ 3.45 (m, 1H), 4.83 ～ 4.86 (m, 1H), 5.20 (d, 1H,J=4.8 Hz), 7.30 (d, 2H,J=8.4 Hz), 7.75 (d, 2H,J=7.8 Hz).

2bB:IR (KBr, ν/cm-1):3 437, 3 406, 2 971, 2 898, 1 718, 1 604, 1 168, 1 089, 1 042, 967, 841, 756.1H NMR (600 MHz, CDCl3),δ=1.02 (t, 3H,J=7.5 Hz), 1.51 ～ 1.69 (m, 4H), 1.96 ～ 2.19 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 3.38 ～ 3.41 (m, 1H), 4.83 ～ 4.86 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 7.29 (d, 2H,J=7.8 Hz), 7.74 (d, 2H,J=7.8 Hz).

2bC:1H NMR (600 MHz, CDCl3),δ=0.89 (t, 3H,J=7.2 Hz), 1.19 ～ 1.33 (m, 4H), 1.46 ～ 1.69 (m, 6H), 1.96 ～ 2.16 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 3.36 ～ 3.41 (m, 1H), 4.83 ～ 4.87 (m, 1H), 5.24 (d, 1H,J=4.2 Hz), 7.29 (d, 2H,J=7.8 Hz), 7.75 (d, 2H,J=7.8 Hz).EI (m/z):353.1 (M+, 1), 254.0 (22), 99.1 (100), 91.0 (83).Anal.Calcd for C18H27NO4S:C, 61.16; H, 7.70; N, 3.96.Found:C, 61.13; H, 7.78; N, 3.92

2bD:IR (KBr, ν/cm-1):3 326, 2 945, 2 857, 1 705, 1 592, 1 109, 1 083, 927, 835, 758.1H NMR(600 MHz, CDCl3),δ=1.58 ～ 1.78(m, 4H), 2.09 ～ 2.20 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 3.58 ～ 3.61 (m, 1H), 5.07 ～ 5.10 (m, 1H), 5.26 (d, 1H,J=4.8 Hz), 7.08 (d, 2H,J=7.8 Hz), 7.39 ～ 7.43 (m, 2H), 7.56 (t, 1H,J=7.5 Hz), 7.70 (d, 2H,J=8.4 Hz), 7.85 (d, 2H,J=7.2 Hz).

2cA:IR (KBr, ν/cm-1):3 543, 3 282, 2 928, 1 742, 1 599, 1 093, 1 047, 950, 904, 814, 767, 701, 663.1H NMR (600 MHz, CDCl3),δ=1.93 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 4.14 ～ 4.23 (m, 2H), 4.60～4.65 (m, 1H), 5.40 (d, 1H,J=6.6 Hz), 7.12 ～ 7.22 (m, 7H), 7.60 (d, 2H,J=8.4 Hz).

2cD:IR (KBr, ν/cm-1):3 332, 2 938, 1 712, 1 597, 1 116, 1 093, 1 021, 921, 813, 760, 712.1H NMR (600 MHz, CDCl3),δ=2.28 (s, 3H), 4.39 ～ 4.50 (m, 2H), 4.73 ～ 4.77 (m, 1H), 5.35(d, 1H,J=6.6 Hz), 7.03 (d, 2H,J=7.8 Hz), 7.22 ～ 7.46 (m, 7H), 7.56 ～ 7.59 (m, 3H), 7.87 (d, 2H,J=7.2 Hz).

2dA:IR (KBr, ν/cm-1):3 502, 3 269, 2 922, 1 737, 1 594, 1 160, 1 093, 817, 759, 665.1H NMR(600 MHz, CDCl3),δ=0.80 (t, 3H,J=6.9 Hz), 1.11 ～ 1.24 (m, 4H), 1.35 ～ 1.47 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.43 ～ 3.49 (m, 1H), 3.89 (dd, 1H,J=4.2, 4.2 Hz), 3.98 (dd, 1H,J=5.4, 5.4 Hz), 4.73 (d, 1H,J=8.4 Hz), 7.30 (d, 2H,J=7.8 Hz), 7.60 (d, 2H,J=8.4 Hz).

2dB:IR (KBr, ν/cm-1):3 519, 3 278, 2 926, 1 742, 1 493, 1 160, 1 093, 842, 760.1H NMR (600 MHz, CDCl3),δ=0.82 (t, 3H,J=7.2 Hz), 1.08 (t, 3H,J=7.5 Hz), 1.11 ～ 1.24 (m, 4H), 1.37 ～ 1.49 (m, 2H), 2.19 ～ 2.24 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.43 ～ 3.50 (m, 1H), 3.90 (dd, 1H,J=4.2, 4.2 Hz), 3.98 (dd, 1H,J=5.4, 5.4 Hz), 4.75 (d, 1HJ=8.4 Hz), 7.30 (d, 2H,J=7.8 Hz), 7.76 (d, 2H,J=8.4 Hz).

2dD:(KBr, ν/cm-1):3 521, 3 279, 1 741, 1 598, 1 332, 1 160, 1 093, 817, 761, 665.1H NMR (600 MHz, CDCl3),δ= 0.82 (t, 3H,J=6.9 Hz), 1.19 ～ 1.31 (m, 4H), 1.50 ～ 1.63 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 3.58 ～ 3.64 (m, 1H), 4.14 (dd, 1H,J=4.2, 4.2 Hz), 4.25 (dd, 1H,J=6.0, 5.4 Hz), 4.88 (d, 1H,J=8.4 Hz), 7.17 (d, 2H,J=7.8 Hz), 7.40 ～ 7.43 (m, 3H), 7.57 (t, 2H,J=7.5 Hz), 7.73 (d, 2H,J=7.8 Hz), 7.90 (d, 2H,J=7.2 Hz).

以上相关数据与文献[6-8]数据对照,均较吻合

2.2不同氮杂环丙烷与水合羧酸铜开环反应情况按照上述步骤,氮杂环丙烷1a～1d分别与水合羧酸铜反应生成β-胺基醇酯(85%～99%,见表1).

表1中六元环或五元环骈联的氮杂环丙烷1a和1b的开环反应生成反式产物[9];2-烷基氮杂环丙烷1d和2-芳基氮杂环丙烷1c在具有较少取代基的碳原子一边开环,有较高的区域选择性(表1,反应8～12).值得注意的是1c反应得到的产物与其他类似的反应得到的产物具有相反的区域选择性(表1,反应8～9),在其它类似的反应中亲核试剂主要进攻苄位的碳原子[4-8].此外,从表1可以看出,无论是苯甲酸盐还是烷基羧酸盐都能高效的进行开环反应.

上述反应中,实际参与的反应物可能是(n-Bu)4NOCOR3,它来源于溴化四丁基铵和羧酸盐之间的离子交换. 因为化合物1c与水合羧酸铜在没有溴化四丁基铵的存在下不能发生反应, 然而(n-Bu)4NAc(120%)与化合物1c在没有Cu(Ac)2·H2O的存在下,回流3 h后得到产物2cA(31%)和3cA (19%)(表1,反应9).

2.3金属离子对反应的影响为了更好的理解Cu2+在反应中的作用,将化合物1a与多种金属羧酸盐进行反应(图2), 结果如表2所示.

(1)在氩气的保护下,以干燥后的1,4-二氧六环作为溶剂,反应温度为回流温度.(2)化合物1a/金属羧酸盐/溴化四丁基铵(摩尔比)= 1/1.5/0.2.(3)通过TLC监测及确定反应时间.从表2中可以得出两个结论:

表1 氮杂环丙烷与水合羧酸铜在溴化四丁基铵的催化下发生开环反应的产率

(1)A=Cu(AcO)2·H2O, B=Cu(C2H5COO)2·H2O, C=Cu(n-C5H11COO)2·H2O, D=Cu(PhCOO)2·H2O;(2)产物2和产物3(位置异构体)的比例通过核磁共振氢谱测定;(3)通过TLC监测及确定反应时间.

图2 化合物1a与多种金属羧酸盐反应示意图

表2 化合物1a与多种金属羧酸盐反应结果

(1)在氮杂环丙烷1a与金属盐的反应中,无水醋酸钾、水/醋酸钾(KAc/H2O=1/1)、三水醋酸钠不是提供Ac-的合适试剂. 因为使用无水醋酸钾的情况下,由于生成二聚体5而导致2aA产率很低(40%)(表2, 反应3)[11];而在水/醋酸钾(KAc/H2O=1/1)、三水醋酸钠参与的反应中,水开环的产物4a是主要产物,反应得到的目标产物2aA产率很低.(表2,反应1和2).

(2) Cu(Ac)2·H2O在开环反应中是很好的反应物,因为该反应在较短时间得到高产率的2aA,虽然无水醋酸铜也得到高产率的2aA,但是反应时间很长(表2, 反应4和5).与K+和Na+比较,Cu2+更能有效的促进2aA的生成.这可能是由于阳离子的路易斯酸性强弱导致的差别.

2.4反应机理的讨论根据以上实验讨论,该反应的机理可能是溴化四丁基铵(TBAF)首先和羧酸盐发生离子交换,得到活性较高的 (n-Bu)4NOCOR3,并且羧酸铜的两个羧酸根都可以与TBAF交换反应[(i)和(ii)].Cu2+作为Lewis酸活化氮杂环丙烷1,然后(n-Bu)4NOCOR3与氮杂环丙烷1发生亲核开环反应,得到阴离子6; 该阴离子从羧酸铜带入的结晶水中夺取H+,生成产物2或3(见图3).

图3 反应机理示意图

[1] Hu X E.Nucleophilic ring opening of aziridines[J].Tetrahedron,2004,60(12):2701-2743.

[2] Lu P.Recent developments in regioselective ring opening of aziridines[J].Tetrahedron,2010,66(14):2549-2560.

[3] Pellissier H.Recent developments in asymmetric aziridination[J].Tetrahedron,2010,66(8):1509-1555.

[4] Fan R H, Hou X L.Tributylphosphine-catalyzed ring-opening reaction of epoxides and aziridines with acetic anhy- dride[J].Tetrahedron Letters,2003,44(23):4411- 4413.

[5] Jones D S, Srinivasan A, Kasina S, et al.Conveninent synthesis of vicinal diamines[J].J Org Chem,1998,63(22):3458-3460.

[6] Liu Y K, Li R, Yue L, et al.Unexpected ring-opening reactions of aziridines with aldehydes catalyzed by nucleophilic carbenes under aerobic conditions[J].Org Lett,2006,8(13):1521-1524.

[7] Yadav J S, Reddy B V S, Sadashiv K, et al.Indium triflate-catalyzed ring-opening of aziridines with carboxylic acids[J].Journal of Molecular Catalysis A:Chemical,2004,220(6):153-155.

[8] Sun X, Ye S, Wu J.N-Heterrocyclic carbine:An efficient catalyst for the ring-opening reaction of aziridine with acid anhydride[J].Eur J Org Chem,2006,63(18):4787-4790.

[9] Yadav J S, Reddy B V S, Sadashiv K, et al.Acylative cleavage of aziridines with acid anhydrides catalyzed by Scandium triflate[J].Tetrahedron Letters,2002,43(11):2099-2101.

[10] Bhanu P B A, Sekar G, Singh V K.An efficient method for the cleavage of aziridines using hydroxyl compounds[J].Tetrahedron Letters,2000,41(23):4677-4679.

[11] Harrison B A, Gierasch T M, Neilan C, et al.High-affinitymu opioid receptor ligands discovered by the screening of an exhaustively stereodiversified library of 1,5-enedio[J].J Am Chem Soc,2002,124(9):13352-13353.