皂苷类成分吸收分布和代谢及排泄研究进展

刘智宇 江蔚新 吴斌

皂苷(saponin)是苷元为三萜或螺旋甾烷类化合物的一类糖苷。其中，苷元为三萜类化合物则称为三萜皂苷;苷元为螺旋甾烷类化合物，则称为甾体皂苷［1］。皂苷类化合物主要分布于陆地高等植物中，其中三萜类皂苷主要存在于五加科(Araliaceae)、豆科(Leguminosae)、远志科(Polygalaceae)及葫芦科(Cucurbitaceae)等;甾体皂苷主要存在于薯蓣科(Dioscoreaceae)、百合科(Liliaceae)和玄参科(Scrophulariaceae)等植物。此外，海星、海参等海洋生物也存在皂苷类化合物。现代药理学研究表明，皂苷类成分具有解热、抗炎、免疫调节、抗肿瘤、抗抑郁、抗老年痴呆等多种重要生物活性［2-5］。但该类成分的口服生物利用度普遍偏低，本文将就目前国内外对皂苷类成分的吸收、分布、代谢和排泄研究进展进行综述。

1 吸收特征(Absorption)

皂苷类成分本身的理化性质、给药途径及吸收部位的生理、病理状况等因素在一定程度上决定着药物吸收的方式和程度。体内外多种模型研究显示，皂苷类成分的吸收机制以被动扩散为主，有时也伴有主动转运。由于皂苷类成分的极性较大，膜透性较低，往往其口服生物利用度也不高。

1.1 柴胡皂苷(Saikosaponin)柴胡皂苷均为五环三萜皂苷，其苷元主要为齐墩果烷型和熊果烷型。Chen等［6］应用大鼠肠灌注模型研究发现，柴胡皂苷D(Saikosaponin D，SSD)在肠道各部位的吸收较柴胡皂苷A(SaikosaponinA，SSA)略强，但二者在肠道的吸收都较弱。刘史佳［7］对SSA在Caco-2细胞模型中的吸收和转运进行研究，发现SSA的吸收量与给药浓度呈良好的线性关系，提示其吸收方式可能为被动扩散。SSA具有较低的表观渗透系数，其极低的膜通透性可能是导致较低的体内口服生物利用度的原因。进一步研究表明，而其胞旁扩散的机制可能是引起其膜通透性极低的原因之一。大鼠静脉注射SSA的消除半衰期较短，临床给药时应多次给药才能获得较好的治疗效果。并进一步证明了SSA在大鼠体内的绝对生物利用度较低，口服吸收较差。

1.2 酸枣仁皂苷(Jujuboside)酸枣仁皂苷多为达玛烷型四环三萜皂苷。章新昌［8］以Caco-2细胞模型进行吸收实验，结果表明在pH为5.0～8.0，浓度为25～100 μg/ml范围内，酸枣仁皂苷A(Jujuboside A，JuA)吸收量与给药剂量存在浓度依赖性，JuA的吸收具有被动扩散的特点。同时JuA的吸收需要能量且可被代谢抑制剂抑制，所以JuA的吸收也具有主动转运的特点。综上所述，JuA的吸收过程包括被动转运和主动转运。Caco-2细胞模型的转运实验结果显示其APBL侧和BL-AP侧的Papp均介于1.0×10-6与1.0×10-7之间，提示JuA的口服吸收率较低。

1.3 三七皂苷(Notoginsenoside)三七皂苷为四环三萜皂苷，其苷元多为达玛烷型。冯亮［9］采用在体灌注模型对三七总皂苷在大鼠吸收进行研究，发现其体内吸收较差，胃的吸收方式可能是被动转运，肠道内的吸收方式可能包括被动转运和主动转运。体内试验表明，静脉注射三七总皂苷在大鼠体内分布或代谢较快，消除速率较低。三七总皂苷的口服吸收较差，生物利用度较低。

2 分布特征(Distribution)

动物经肠外给予皂苷类成分一般可在各组织器官内检测到原形成分，多数该类成分可以透过血脑屏障。由于目前此方面研究尚浅，还没有发现皂苷类成分特有的分布规律。

2.1 柴胡皂苷 彭国强［10］对SSD的动物体内分布进行探索，结果表明腹腔给予SSD在小鼠的各组织器官中均可检测到原形。SSD主要分部于心、脑、脾、肺等组织，在肝脏、肾脏及血液中含量相对较少。其中，肝脏、脾脏、肺脏、脑在1 h时含量最高，肾脏在4 h时含量最高，心脏在6 h时含量最高。

2.2 人参皂苷(Ginsenoside)绝大多数的人参皂苷为达玛烷型四环三萜皂苷。Feng等［11］静脉给予大鼠人参皂苷Rg1，药物在组织中5 min左右达峰，在肝脏中分布最多，在肾、心、肺、脾和胰腺中分布也较多，脑中分布较少。Paek等［12］尾静脉给予大鼠人参皂苷的代谢产物K，其稳态下的表观分布容积(Vss)为1677～2744 ml/kg，提示该化合物可能具有较好的组织分布。

2.3 其他 黄芪甲苷(AstragalosideIV，AgIV)为四环三萜皂苷，其苷元为环阿屯烷型。Zhang等［13］发现AgIV在大鼠和犬体内均具有较低的清除率，在大鼠和犬类外周组织分布较差。羟基积雪草苷(Madecassoside，MD)为乌苏烷型五环三萜皂苷，谭欣玮［14］尾静脉给予大鼠MD，发现其在体内迅速广泛分布(除生殖器官外)，消除也较快。MD在肝脏和肾脏中含量最高，在脾脏、肠和胃中分布次之，在脑组织中检测到的MD较少，说明该化合物不易透过血脑屏障。

3 代谢特征(Metabolism)

皂苷类成分在动物体内大都需经历一系列反应代谢转化成水溶性较高的代谢产物。经口服进入体内的皂苷类药物，通常会经肠道菌群和酶系的作用，发生一系列的代谢反应。此外，皂苷类药物也会在肝微粒体中的多种酶系的作用下，发生广泛的Ⅰ相和Ⅱ相反应。皂苷类成分在体内的代谢途径通常以脱糖基化和羟基化为主，有时也会发生乙酰化、葡萄糖醛酸化等代谢转化。

3.1 柴胡皂苷 Meselhy等［15］应用体外模型研究表明，柴胡皂苷可在肠道内的两种糖苷酶-SHGasehe和PHFase的作用下水解为柴胡皂苷元:通常是先经SHGasehe作用转化为前柴胡皂苷元，后经PHFase作用转化为柴胡皂苷元。Shimizu等［16］进一步研究发现，SSA在大鼠胃液内离体孵化3 h可反应完全，水解开环转化为柴胡皂苷b1和柴胡皂苷g，再将上述皂苷培养于大鼠肠道内容物中，主要的产物为柴胡皂苷元F(SSA脱2分子糖基的产物)，副产物为前柴胡皂苷元F(柴胡皂苷元A脱一分子糖基的产物)。SSD在大鼠胃液中孵化30 min可代谢完全，全部转化为柴胡皂苷b2，厌氧环境下，在大鼠肠道内容物中孵化上述皂苷，检测到的产物有前柴胡皂苷元D、G及柴胡皂苷元D、G。上述产物与在大鼠口服SSA的含药粪便中检测到的代谢产物基本一致。Hiroaki等［17］研究大鼠口服柴胡皂苷b1的体内过程，在无菌大鼠体内没有检测到b1的代谢产物，在正常大鼠和接种Eubacterium sp.A-44的大鼠体内检测到其脱糖基的代谢产物前柴胡皂苷元A和柴胡皂苷元A。陆林玲等［18］进一步研究表明，柴胡皂苷在大鼠体内的代谢行为以葡糖醛酸化和羟化为主，血浆中主要检测到柴胡皂苷原形及前柴胡皂苷，尿液中未检测到原形及其代谢产物，胆汁中主要检测到前柴胡皂苷元，粪便中主要检测到柴胡皂苷原形及其葡糖醛酸酯。综上所述，柴胡皂苷在人和大鼠离体实验中显示相似的代谢途径，见图1。

3.2 甘草皂苷(Glycyrrhizin，GL)甘草皂苷及甘草次酸均为齐墩果烷型五环三萜皂苷。宋丽等［19］研究GL离体培养，结果显示大鼠肠道内菌群可将GL转化为其苷元甘草次酸(GA)。此外，粪便中的一些菌种还可以将GL转换为3-羟基-甘草次酸，然后将3-羟基-甘草次酸进一步降解为3-氧-甘草次酸，二者均为代谢的中间产物，最终均会被代谢为GA［20］。田莉［21］在肝微粒体 CYP450酶，酯酶和肝微粒体 II相酶孵育体系中孵化GL，未检测到其代谢产物，提示肝微粒体CYP450酶，酯酶和肝微粒体II相酶对GL无催化作用。在肝微粒体酯酶对GA无代谢，CYP450可使GA发生羟基化代谢。提示GL体内代谢的途径可能是先在胃肠道发生水解，然后在肝脏CYP450酶的作用下被羟基化，再被葡萄糖醛酸化，排出体外。Yan等［22-23］经体内研究表明，GL在大鼠体内的代谢以水解和羟基化为主，与体外结果一致。甘草酸及甘草次酸的体内外代谢途径见图2。

图1 柴胡皂苷代谢途径

图2 甘草酸及甘草次酸的体内外代谢途径

3.3 人参皂苷 Chen等［24］研究表明，黑暗环境下以Acremonium strictum AS 3.2058菌株孵化人参皂苷Rb1，检测到8个代谢产物，这些代谢产物也在大鼠口服Rb1的含药生物样品中检测到。在大鼠口服Rb1含药尿液中检测到9个代谢产物，粪便中检测到8个代谢产物。其代谢途径主要为去糖基和羟基化。Wei等［25］斑马鱼养殖于人参皂苷Rb1水溶液中，24 h后在其体内检测到4个的代谢产物:羟基人参皂苷Rb1(人参皂苷Rb1的羟基化产物)、人参皂苷Rd(人参皂苷Rb1脱一分子葡萄糖的产物)、人参皂苷F2或Rg3(人参皂苷Rb1脱两分子葡萄糖的产物)和人参皂苷Rh2或C-K(人参皂苷Rb1脱三分子葡萄糖的产物)。其代谢形式与大鼠体内相似。

冯亮等［26］静脉给予大鼠人参皂苷Rg1，1 h后可以在血液中检测到其主要的代谢产物Rh1和F1，24 h内未检测到苷元。斑马鱼养殖于人参皂苷Rg1水溶液中，24 h后在其体内检测到2个的代谢产物:羟基人参皂苷Rg1(人参皂苷Rg1的羟基化产物)和人参皂苷F1或Rh1(人参皂苷Rg1脱一分子葡萄糖的产物)［25］。即人参皂苷Rg1的代谢途径以羟基化和去糖基化为主将斑马鱼养殖于三七皂苷R1水溶液中，24 h后在其体内检测到4个的代谢产物:羟基三七皂苷R1(三七皂苷R1的羟基化产物)、三七皂苷R2(三七皂苷R1脱一分子葡萄糖的产物)、人参皂苷Rg1(三七皂苷R1脱一分子木糖的产物)和人参皂苷F1或Rh1(三七皂苷R1脱一分子葡萄糖和一分子木糖的产物)［25］。人参皂苷的体内外代谢途径见图3。

图3 人参皂苷的体内外代谢途径

3.4 其他 党参皂苷A和桔梗皂苷D均为五环三萜齐墩果烷型皂苷。Joh等［27］研究表明，人口服党参皂苷A(Lancemaside A)可能在肠道菌群的作用下先迅速脱糖基转化为党参皂苷X，然后再代谢为合欢酸，进而进入血液发挥作用。Ha等［28］经离体试验表明，桔梗皂苷D(Platycoside D)在人体肠道菌群的作用下首先水解掉C-3位的葡萄糖，其次原形和代谢产物的羟基再发生乙酰化反应，然后C-28位的部分糖苷键断裂，最后苷元位置发生脱羟基反应。Chen等［29］对大鼠灌胃黄芪甲苷后的血液、尿液成分进行分析，其代谢途径主要为脱糖基。在尿液中检测出了3个成分，包括原形及2个Ⅰ相代谢产物Ag1(Dexylosylated Astragaloside IV)和Ag2(Deglucosylated Astragaloside IV);从血浆中检测出3个成分，除原形和Ag2与尿中相同外，还有Ⅰ相代谢产物Ag3(Cyclosieversigenin)。黄山药总皂苷、知母皂苷、蒺藜果总皂苷均为甾体皂苷，苷元多为呋甾烷醇类、螺甾烷醇类和异螺甾烷醇类，少数为变形螺甾烷醇类皂苷。体内、外实验表明，黄山药总皂苷(包括薯蓣皂苷1～8)的代谢途径主要包括脱糖基、环合、羟化为主，其代谢产物主要是薯蓣皂苷元及其差向异构体等一系列皂苷元［30，31］。知母皂苷在大鼠体内外均可被代谢为菝葜皂苷元及其同分异构体［32］。蒺藜果总皂苷经人肠内菌群培养的产物与大鼠体内的代谢产物类似，均以脱糖基产物为主，转化为极性较小的各种苷元［33］。

4 排泄特征(Excretion)

皂苷类成分在动物体内大都经历一系列反应转化成水溶性较高的代谢产物，然后经尿液和胆汁排泄，也有一部分药物是以原形的形式排出体外的。

静脉给予人参皂苷Rg1，药物以原形和代谢产物的形式排泄，24 h内胆汁的累计排泄量为47.5%以上［34-35］，肾脏累计排泄量为51.31%，其中27.95%以原形的形式排泄。Paek等［12］研究表明，尾静脉给予大鼠人参皂苷的代谢产物K，其清除率 CL为17.3～31.3 ml/(min·kg)，Ae 0-24 h低于0.009%，提示其肾脏的排泄功能微乎其微。大鼠口服化合物K主要通过胆汁进行排泄。

5 小结

中药药效物质基础及其在体内作用的规律和机制是中药现代化研究的热点和关键。根据现有结果对皂苷类成分体内外过程归纳如下:皂苷类成分的吸收可能以被动扩散为主，有时也伴有主动吸收;该化合物可以透过血脑屏障，但在其他组织的分布尚无规律;其代谢途径以去糖基化和羟基化为主，有时也伴有葡萄糖醛酸化和乙酰化;一部分皂苷类成分是以原形的形式经肾脏和胆汁排出体外，也有一部分皂苷是经历Ⅱ相代谢后再排出体外。但是，皂苷类成分(尤其是甾体皂苷)体内ADME过程还有待进一步深入研究。

作为一类重要的中药化学成分，皂苷类成分具有良好的药理活性，但其口服生物利用度较低［36，37］，因此有必要进一步深入研究和丰富皂苷类成分在体内的过程，这对明确该类化合物体内的作用机制和规律、指导临床应用、开发新药具有重要的意义。

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