合成苯并咪唑类化合物的工艺改进

白翠冰, 李军舰, 张 鹏, 张有明, 魏太保

(西北师范大学 化学化工学院 甘肃省高分子材料重点实验室,甘肃 兰州 730070)

苯并咪唑是一类具有多种生物生理活性的杂环化合物，由于其具有优良的结构特性、反应活性、生理药物功效及配位性能，应用极为广泛[1～3]。苯并咪唑衍生物不仅可以用作室温离子液体系列的绿色溶剂，而且作为新型材料在超分子化学领域展示了良好的应用前景[4]。其中，2-烷基苯并咪唑在高性能复合材料、生物医药等方面有着广泛的用途[5]。另外，在我们研究超分子自组装及晶体结构、多功能苯并咪唑离子液体的金属配合物[4]和苯并咪唑类衍生物的合成[6～8]的工作中需要制备一系列苯并咪唑化合物。研究中我们发现以邻苯二胺为原料合成苯并咪唑类化合物均为传统合成方法[9，10]，通常都在有机溶剂中进行，大量溶剂的使用会造成环境污染，不符合绿色化学清洁工艺的要求。虽然近年来有以邻苯二胺和脂肪酸为原料的传统无溶剂法、微波无溶剂法合成苯并咪唑类化合物的相关报道[11，12]，但普遍存在消耗脂肪酸的量大、产率低、只适合微量制备等不足，不适合实验室大量制备。

本文从实验室制备和绿色化学角度考虑，在传统合成方法的基础上，首次以邻苯二胺磷酸盐为原料，与脂肪酸(1a～1e)经环合反应合成了五个苯并咪唑类化合物(2a～2e, Scheme 1),其结构经IR确证。

CompabcdeRHMeEtn-Prn-Bu

Scheme1

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

X-4型数字显微熔点仪(温度未校正)；Nexus 670 SX型傅里叶红外光谱仪(KBr压片)。

所用试剂均为分析纯。

1.2 2a～2e的合成(以2a为例)

在烧瓶中加入邻苯二胺5.4 g(50 mmol)和适量磷酸，搅拌下于室温反应1 h。减压蒸除水分制得邻苯二胺磷酸盐。加入甲酸(1a) 75 mmol,回流反应7 h。倾入蒸馏水(100 mL)中，在冰水浴冷却下用10%NaOH溶液调至pH 9～10(析出沉淀)，抽滤，滤饼用无水乙醇重结晶得白色固体2a。用类似方法合成白色固体2b～2e。

2a: m.p.170 ℃～172 ℃(172 ℃～173 ℃[11]); IRν: 3 063, 2 967, 2 794, 1 619, 1 586, 1 527, 1 458, 1 276, 746 cm-1。

2b: m.p.174 ℃～175 ℃(174 ℃～176 ℃[11]); IRν: 3 059, 2 991, 2 787, 1 622, 1 555, 1 485, 1 448, 1 269, 736 cm-1。

2c: m.p.172 ℃～174 ℃(173 ℃～174 ℃[11]); IRν: 3 053, 2 974, 2 758, 1 622, 1 589, 1 543, 1 445, 1 271, 743 cm-1。

2d: m.p.155 ℃～157 ℃(156 ℃～158 ℃[11]); IRν: 3 054, 2 958, 2 769, 1 622, 1 588, 1 540, 1 455, 1 269, 746 cm-1。

2e: m.p.154 ℃～156 ℃(153 ℃～155 ℃[11]); IRν: 3 050, 2 954, 2 764, 1 623, 1 590, 1 536, 1 452, 1 273, 749 cm-1。

2 结果与讨论

2.1 正交试验优选合成2a的反应条件

以合成2a为例采用正交试验优选反应条件。邻苯二胺50 mmol,n(邻苯二胺) ∶n(甲酸)(A),反应时间(B/h)和磷酸用量(C/g),通过L9(33)正交表对A, B和C三因素进行优化，正交试验设计与结果见表1。由表1可见，各因素影响反应的次序为A>C>B，实验的最优方案为A3B2C3。

表 1 合成2a的正交试验设计与结果*Table 1 Design and result of orthogonal experiment for synthesizing 2a

*邻苯二胺50 mmol,n(邻苯二胺) ∶n(甲酸)(A),反应时间(B/h),磷酸的用量(C/g),其余反应条件同1.2

表 2 A2B2C3方案合成2a的放大实验*Table 2 Amplification experiment for synthesizing 2a under A2B2C3

*n(邻苯二胺) ∶n(甲酸)=1.0 ∶1.5,磷酸4 g,回流反应7 h，其余反应条件同1.2

当n(邻苯二胺) ∶n(甲酸)分别为1 ∶1.5和1 ∶2时，其产率相差不大，从绿色化学的经济性原则角度考虑，确定采用A2B2C3方案[n(邻苯二胺) ∶n(甲酸)=1.0 ∶1.5,磷酸4 g,回流反应7 h],放大规模的实验结果见表2。从表2可以看出，A2B2C3方案不仅重复性好、产率高，而且该工艺稳定可控，可以作工业化生产的进一步研究。

2.2 底物扩展

为了进一步探讨A2B2C3方案的适用性及优秀性，扩展底物合成了2b～2e，结果见表3。从表3可以看出，A2B2C3方案的产率明显比传统无溶剂法和微波无溶剂法高，而且其熔点与文献值接近，IR分析结果也与Scheme 1预期产物相吻合。

表 3 A2B2C3方案的底物扩展*Table 3 Substrate expansion under A2B2C3

*邻苯二胺50 mmol, 其余反应条件同表2

以2d的IR分析为例：3 054 cm-1处的吸收峰是苯环的C-H峰；(1 588, 1 540, 1 455) cm-1处的吸收峰为苯环骨架伸缩振动峰，说明产物含有苯环，并且746 cm-1处的吸收峰说明了有苯环邻位二取代；1 622 cm-1的吸收峰是N-H的弯曲振动峰，1 269 cm-1处是C-N的伸缩振动峰，所以判断产物可能含有仲胺；(2 769, 2 958) cm-1处的吸收峰是烷基C-H的伸缩振动峰，说明产物含有烷基。IR谱图中未发现羰基，羧基和伯胺的吸收峰，说明不含反应物。因此该合成工艺也适用于合成其他的2-烷基苯并咪唑衍生物，而且产率高。并且发现随着碳链的增长其产率也随之下降，可能的原因是碳链增长后，位阻增大，导致产率下降。

2.3 反应机理探讨

参照文献[12]报道，本文提出在邻苯二胺磷酸盐存在下可能的反应机理如Scheme 2所示。在反应过程中，邻苯二胺磷酸盐中的磷酸一方面保护了邻苯二胺在反应过程中不被氧化，另一方面活化了脂肪酸中的羰基，使其很容易与氨基结合生成单酰胺。然后环合脱水，得到目标产物。

Scheme2

3 结论

对合成工艺进行了改进，采用邻苯二胺先与磷酸在室温下反应生成邻苯二胺磷酸盐，然后在无溶剂条件下与脂肪酸环合得到苯并咪唑类化合物。通过形成邻苯二胺磷酸盐不仅实现了无溶剂合成，而且有效的避免了邻苯二胺被氧化，促进了环合反应的进行，提高了产率，可大量制备。通过正交设计试验对合成工艺进行优化，旨在为苯并咪唑类化合物的实验室研究和工业化生产奠定相应的基础。实验结果表明，改进后的工艺产率较文献值[11]提高12%以上。

该工艺具有生产操作简便、产率高、绿色环保、具有可大量工业生产潜力等优点，为苯并咪唑类化合物的在实验室中合成提供了一种行之有效的实用方法，同时也具有较好的工业开发价值和良好的应用前景。

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