新型3-甲基黄嘌呤衍生物的合成

白 洁， 张月成, 赵继全

(河北工业大学 化工学院，天津 300130)

3-甲基黄嘌呤(6a)是合成嘌呤类衍生物的重要医药中间体，如MRS 1754， DMPTX、舒安灵等[1～4]。研究发现黄嘌呤类化合物的8-C被苯基取代能大大提高腺苷受体的亲和力，在治疗心脑血管，平喘，利尿等方面起着重要作用[5]。

目前6a的合成路线主要有两条[6]。路线一：以甲基脲与氰乙酸为起始原料,在醋酸酐催化下生成3-甲氰乙酰脲(1)；1经环合和亚硝化制得3-甲基-4-氨基-5-亚硝基脲嘧啶(3)； 3经还原、酰化、闭环及酸化合成6a。路线二：以1-甲基-4-氯咪唑为起始原料，经亚化、取代、水解、还原、重排及缩合合成6a。路线一具有的原料易得、价格便宜、反应条件温和及操作简单等优点，更适合工业化生产。

本文采用路线一合成了6a及其衍生物(6b～6f, Scheme 1),其中6c～6f为新化合物，其结构经1H NMR和FT-IR表征。并对合成工艺进行了优化，提高了收率。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

XT-4型双目显微熔点仪(温度未校正)；Bruker AC-P 400型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)；Bruker Vector 22型傅立叶变换红外光谱仪(KBr压片)；HITACHI L-2130型高效液相色谱仪。

CompabcdefRHMeC6H5-2-FC6H4-2-ClC6H4-4-MeC6H4-

Scheme1

有机酸(Ⅰa～Ⅰf)，分析纯，国药集团化学试剂有限公司；实验用水，去离子水；其余所用试剂均为分析纯。

1．2 合成

(1) 3-甲基-4-氨基脲嘧啶(2)的合成[7,8]

在反应瓶中加入氰乙酸17.01 g(200 mmol)的醋酸酐(33 mL)溶液，搅拌下于室温分批加入甲基脲29.63 g(400 mmol),于90 ℃反应1 h。于60 ℃减压蒸除乙酸;降至室温，过滤，滤饼用水洗涤多次，真空干燥得白色粉末1 27.18 g，收率96.4%， m．p．204 ℃～205 ℃(74%， 204 ℃～205 ℃[7])。

在反应瓶中加入混合溶液[V(10%KOH) ∶V(22%NaOH)=1 ∶2]16 mL,搅拌下于45 ℃～55 ℃分批加入114.10 g(100 mmol)，加毕，于50 ℃反应2.5 h。降至45 ℃加去离子水23 mL，降至室温,用2 mol·L-1盐酸调至pH 6。静置过夜，过滤，滤饼真空干燥得白色固体2 12.61 g，收率89.5%(88%[8])，纯度99.7%(HPLC，下同)；1H NMRδ: 10.39(s, 1H, NH), 6.56(s, 2H, NH2)， 4.50(s, 1H, CH), 3.32(s, 3H, CH3); IRν: 3 365, 3 181, 1 625, 1 510, 1 456, 1 387, 1 300, 1 234, 1 187, 1 064, 987, 854, 775, 732, 657, 537 cm-1。

(2)3的合成[9]

在反应瓶中加入浓硫酸1.8 mL和水30 mL,搅拌下于50 ℃滴加混合溶液[2 11.28 g(80 mmol)+亚硝酸钠5.52 g(80 mmol)+水(50 mL)],滴毕，用10%硫酸调至pH 1.5～2.0，反应至终点(KI试纸检测变蓝)。降至室温，过滤，滤饼用水洗至中性，真空干燥得粉红色固体312.93 g，收率95.1%(85%[9])，纯度99.8%；1H NMRδ: 10.49(s, 1H, NH), 6.15(s, 2H, NH2), 3.33(s, 3H, CH3)； IRν: 3 446, 3 273, 3 226, 1 706, 1 657, 1 569, 1 515, 1 393, 1 273, 1 110, 873, 778, 703, 574 cm-1。

(3) 3-甲基-4，5-二氨基脲嘧啶(4)的合成[10]

在高压釜中加入3 8.5 g(50 mmol)，骨架Ni 1.4 g及去离子水70 mL，开搅拌充氮气置换釜内空气;充氢气置换，待充氢气至0.5 MPa时，于50 ℃反应至终点(氢气消耗量接近理论氢气消耗值且氢气压力表数值不变为止)。降至室温，过滤，滤饼真空干燥得黄色固体47.02 g，收率92.0%(90%[10])，纯度99.2%；1H NMRδ: 10.51(s, 1H, NH), 6.10(s, 2H, NH2), 2.81(s, 2H, NH2), 3.33(s, 3H, CH3); IRν: 3 355, 3 314, 3 262, 3 154, 1 625, 1 589, 1 509, 1 388, 1 266, 1 130, 965, 896, 830, 751, 682, 564 cm-1。

(4)6a～6f的合成[7，11]

在反应瓶中加入4 7.00 g(40 mmol)和去离子水70 mL，搅拌使其溶解;于50 ℃加甲酸(Ⅰa)4.6 mL，滴毕，回流反应1 h。用30%NaOH溶液调至pH 11～12，回流反应30 min。蒸干溶剂得橙红色固体，用异丙醇重结晶得得淡黄色固体。用水10 mL溶解，于45 ℃用2 mol·L-1盐酸调至中性，冷却至室温，过滤，滤饼真空干燥得6a。用类似的方法合成6b。

在反应瓶中加入4 1.09 g(6.79 mmol)和苯甲酸(Ⅰc)1.71 g(14.01 mmol)，搅拌下于140 ℃恒温反应4 h。冷却室温，加甲醇8 mL，过滤，滤饼干燥得黄色固体5c。用类似的方法合成黄色固体5d～5f。

将5c用混合溶剂[V(2 mol·L-1NaOH) ∶V(甲醇)=7 ∶1]10 mL溶解，搅拌下回流反应6 h。冷却至室温，用2 mol·L-1盐酸调至中性，过滤，滤饼依次用甲醇、水洗涤，真空干燥得6c。用类似的方法合成6d～6f。

6a： 淡黄色固体，收率85．5%(62%[7])，纯度99.6%；1H NMRδ: 13.48(s, 1H, NH), 10.08(s, 1H, NH), 8.01(s, 1H, CH), 3.37(s, 3H, CH3); IRν: 3 135, 3 085, 2 985, 2 825, 1 700, 1 564, 1 441, 1 414, 1 282, 1 251, 1 165, 976, 934, 847, 798, 745, 615, 532 cm-1。

6b: 白色固体,收率84.2%(62%[7])，纯度99.6%；1H NMRδ: 13.50(s, 1H, NH), 10.18(s, 1H, NH), 3.33(s, 3H, CH3), 2.54(s, 3H, CH3)； IRν: 3 142, 3 025, 2 927, 1 722, 1 565, 1 432, 1 454, 1 267, 1 241, 1 167, 986, 932, 852, 796, 732, 711, 630, 502 cm-1。

6c: 淡黄色固体,收率70.0%，纯度99.7%;1H NMRδ: 13.70(s, 1H, NH), 11.12(s, 1H, NH), 8.11～8.13(m, 2H, ArH), 7.51～7.48(m, 3H, ArH), 3.43(s, 3H, CH3); IRν: 3 164, 3 037, 2 824, 1 687, 1 524, 1 470, 1 418, 1 276, 1 201, 976, 845, 709, 619, 544 cm-1。

6d: 黄色固体，收率73.5%，纯度99.9%;1H NMRδ: 13.73(s, 1H, NH), 11.15(s, 1H, NH), 7.73～7.46(m, 4H, ArH), 3.41(s, 3H, CH3)； IRν: 3 553, 3 454, 3 173, 3 102, 3 039, 2 835, 1 705, 1 672, 1 621, 1 554, 1 519, 1 476, 1 450, 1 283, 1 246, 1 173, 1 090, 825, 768, 738, 695, 550 cm-1。

6e: 黄色固体，收率72.2%，纯度99.7%；1H NMRδ: 13.70(s,1H, NH), 11.07(s, 1H, NH), 7.98～7.33(m, 4H, ArH), 3.42(s, 3H, CH3); IRν: 3 480, 3 367, 3 239, 3 063, 2 990, 2 860, 2 814, 1 705, 1 629, 1 584, 1 508, 1 417, 1 310, 1 177, 1 044, 1 026, 887, 746, 709, 564 cm-1。

6f: 黄色固体，收率65.1%，纯度99.8%；1H NMRδ: 13.69(s, 1H, NH), 11.09(s, 1H, NH), 8.02～8.00(m, 2H, ArH), 7.32～7.30(m, 2H, ArH), 3.43(s, 3H, NCH3), 2.36(s, 3H, ArCCH3); IRν: 3 437, 3 172, 3 030, 2 954, 2 823, 1 685, 1 531, 1 478, 1 419, 1 363, 1 271, 1 111, 1 025, 831, 728, 546 cm-1。

2 结果与讨论

2．1 合成工艺优化

(1) 2的合成

对2合成中的缩合、闭环工艺优化中发现，缩合反应温度对2收率影响最大，结果见表1。由表1可以看出，随着反应温度的升高，2的收率明显提高，反应温度为90 ℃时收率最高(96．4%)；再提高温度，收率影响不大；温度超过100 ℃时氰乙酸开始分解，致使收率下降。最佳缩合反应温度为90 ℃。

表1 缩合反应温度对2收率的影响*Table 1 Effect of condensation temperature on yield of 2

*反应时间1 h,其余反应条件同1.2(1)

(2) 3的合成

在3的合成中，对文献[11]方法的亚硝化方式进行了改进，采用将亚硝酸钠与2的水溶液滴加到硫酸溶液中。亚硝酸钠与硫酸反应生成亚硝酸后能及时与2发生亲电加成，亚硝酸钠不会以氮氧化物的形式溢出，反应更充分，收率95.1%，高于文献收率(85%)。

(3) 4的合成

在4的合成中发现，采用催化加氢的方法比用连二亚硫酸钠[10]方法的还原效果更好，不仅反应时间由28 h缩短至4 h,收率从85%提高至90%,纯度由93.6%提高至99.2%，而且后处理简单，Ni可以回收处理后循环使用，降低成本。

(4) 6的合成

表2 Ⅰ的取代基位置和反应时间对6收率的影响Table 2 Effect of substituting position of Ⅰ and reaction time on yield of 6

在6c～6f的合成中发现苯甲酸的邻位为吸电子基团(Ⅰd和Ⅰe)时有利于反应进行，而对位为给电子基团(Ⅰf)时则不利于反应进行。Ⅰd和Ⅰe与4反应合成6d和6e所需反应时间缩短，且收率提高2%；而Ⅰf所需时间变长且收率降低约5%(表2)。

[1] Maria Carmen Balo, Jose Brea. Synthesis and pharmacological evaluation of novel 1- and 8-substituted-3-fururyl xanthines as adenosine receptor antagonists[J].Med Chem,2009,17:6755-6760.

[2] Ma Dong. Synthesis of 8-substituted xanthines via 5,6-diaminouracils:An efficient route to A2Aadenosine receptor antagonists[J].Tetrahedron Letters,2008,49:4633-4635.

[3] Maria Isabel Nieto. Synthesis of novel 1-alkyl-8-substituted-3-(3-methoxypropyl) xanthines as putative A2Areceptor antagonists[J].Med Chem,2009,17:3426-3432.

[4] 张词侠,张桂林,李志勇. 已酮可可碱的药理特性和治疗用途的研究进展[J].中国临床药理学杂志,2008,24(1):74-77.

[5] Jacobson K A. 1,3-Dialkylxanthine derivatives having high potency as antagonists at human A2Badenosine receptors[J].Drug Dev Res,1999,47:45-53.

[6] A V Gulevskaya. Synthesis ofN-substituted xanthines(Review)[J].Chemistry of Heterocyclic compounds,1991,27(1):1-23.

[7] Per G Kjellin. 3,8-Dialkylxanthines[P].US 4 546 182,1985.

[8] Russell D Drinkard. Preparation of 4-aminouracil[P].US 2 804 459,1957.

[9] 刘胜高. 3-甲基-4-亚氨基紫脲酸的合成[J].山东化工,2008,37(1)：6-8.

[10] Barbara Ann Spicer. Synthesis of 8-substituted xanthines[P].US 6 180 791,2001.

[11] David Beer. A solid-phase approach towards the synthesis of PDE5 inhibitors[J].Med Chem Lett,2002,12:1973-1976.