甲型H1N1流感病毒感染1例死亡病例临床与病理分析

韦 丹 农光民 邓 勇 何发标 马 韵 张晓波 钟京梓

甲型H1N1流感病毒是一种新型流感病毒，少数患者病情可迅速进展，出现呼吸衰竭、多器官功能损伤，导致死亡。1976年美国新泽西州报道1例甲型H1N1流感病毒所致的死亡病例［1］，此后全球陆续有相同发病及死亡病例报道［2～4］。在2009年甲型 H1N1流感流行高峰期，美国、加拿大、新西兰、澳大利亚及中国大陆等地区资料显示，甲型H1N1流感死亡年龄主要集中于0～1岁和25～65岁，病死率为2.0%～14.3%［5～9］。死亡原因主要为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、DIC、心肌炎、脑炎、继发肺炎、肺出血、全血细胞减少甚至多器官衰竭［9～11］。目前有关成人甲型H1N1流感病毒感染死亡病例尸检报道渐增多［5，12］，婴幼儿甲型H1N1流感病毒感染死亡病例的尸检报道少见。现将1例甲型H1N1流感死亡患儿临床及尸检结果报道如下。

1 病例资料

1.1 临床资料 男，1岁4个月，因“发烧、咳嗽、气促1d”于2009年12月17日入广西藤县人民医院(我院)儿科。患儿入院前1d出现发热，T38.9℃，伴咳嗽，曾在当地村镇医院就诊，服药半天(具体不详)，症状无好转，并出现气促，至我院就诊。

既往体健，否认结核和肝炎等传染病接触史，发病前5d从广东回当地。患儿哥哥和父母近期无类似症状。

入院查体:T36.3℃，P165·min-1，R48·min-1，体重10 kg。精神差，烦躁不安，急性重病面容，呼吸费力，皮肤黏膜未见黄染，双侧瞳孔等大，对光反射存在。口唇发绀，明显鼻翼煽动及三凹征，两肺呼吸音减弱，可闻及少量湿啰音。心音尚有力，律齐，无杂音。腹平软，肝脾肋下未扪及，无移动性浊音，肠鸣音正常。四肢肌力和肌张力正常。病理征阴性。

辅助检查:血常规:WBC4.4×109·L-1，RBC4.79×1012·L-1，Hb99g·L-1，PLT318×109·L-1。电解质:K+4.16mmol·L-1，Na+135mmol·L-1，Cl-1102mmol·L-1，Ca2+2.19mmol·L-1。血气分析:pH7.459，PCO222.9mmHg，PO222.6mmHg，BE-5.7mmol·L-1，SaO20.441。凝血功能:PT16.16s，APTT44.47s，Fib4.98g·L-1。肝功能:总胆红素7.5μmol·L-1，间接胆红素3.5μmol·L-1，直接胆红素4.0μmol·L-1，ALT20U·L-1。血清白蛋白35.9g·L-1，血清球蛋白21.6g·L-1。肾功能:BUN3.75mmol·L-1，SCr32.3μmol·L-1。心肌酶学:谷草转氨酶99U·L-1，乳酸脱氢酶1059U·L-1，羟丁酸脱氢酶854U·L-1，肌酸激酶721U·L-1，肌酸激酶同工酶63U·L-1。胸部X线片和CT提示两肺炎症(图1A和B)。2次气管抽取物培养均为肺炎链球菌，药敏结果示对万古霉素、利福平和左氧氟沙星等敏感。

入院诊断:①重症肺炎并呼吸衰竭;②甲型H1N1流感?

图1 患儿胸部X线和CT检查所见Fig 1 Chest X-ray and CT findings in H1N1 patient

诊疗经过:入院后即予气管插管机械通气、抗生素(先后使用头孢哌酮-舒巴坦钠、亚胺培南、万古霉素等)及维持水、电解质和酸碱平衡。入院后第2天咽拭子行WHO推荐的RT-PCR法和国家流感中心推荐的分型方法检测，结果示甲型H1N1流感病毒核酸阳性，遂加用奥司他韦30mg口服(每天2次)、IVIG、输注甲型H1N1流感疫苗接种后健康人提供的血浆等治疗，病情无好转，并逐渐出现昏迷及自主呼吸消失。入院后第4天出现心率减慢，血压下降，经抢救无效死亡。死亡诊断:①重症甲型H1N1流感;②重症肺炎并呼吸衰竭;③ARDS;④多器官功能衰竭;⑤中毒性脑病。

2 尸体解剖结果

患儿家属自愿签署尸检同意书，同意进行尸体解剖以明确死亡原因。

2.1 大体解剖所见 脑:颅腔内未见出血和积液，软脑膜血管淤血，脑实质水肿，脑膜和脑实质均未见出血和肿物(图2A)。肺脏:胸膜粘连广泛，以前胸为重，累及心包外壁(图2B)，切面大部分实变，灰褐色，质韧，范围达90%以上。心脏:心包内壁光滑，心包腔内见约10mL淡黄色液体。心脏表面血管淤血(图2C)，右心房腔内均充满凝血块，各瓣膜光滑，冠状动脉通畅，未见血栓。主动脉及肺动脉腔可见凝血块。肝脏、肾脏、肾上腺、脾脏、胰腺:切面未见出血及肿物。胃:胃内可见少量残留食物，未见黏膜出血、穿孔、坏死及肿物。

2.2 镜下所见 脑:脑膜和脑实质血管淤血，大脑、小脑、脑干水肿，未见出血灶。肺脏:如图3所示，左、右肺弥漫性急性渗出性肺炎改变;肺泡壁毛细血管扩张充血，内皮肿胀;肺泡腔内有纤维素、中性粒细胞、单核细胞渗出，肺泡上皮肿胀，有巨细胞形成，局部区域肺泡壁不完整;部分肺泡塌陷闭合，小部分肺泡扩张融合，形成气肿。大部分肺泡壁见粉染的无结构透明膜样物被覆。病灶内支气管腔内有浆液及中性粒细胞、单核细胞渗出。周围胸膜轻度增厚，局部有纤维素性渗出物。心脏:心肌纤维胞核有轻度固缩，间质血管扩张淤血，未见明显炎症细胞浸润。肝脏:肝细胞水肿及坏死灶;中央静脉和肝窦扩张淤血，汇管区未见炎症细胞。肾脏:肾小球无坏死，近曲小管上皮细胞水肿;肾小球血管和肾间质血管扩张淤血。肾上腺:双侧皮质及髓质结构正常;上皮细胞轻度水肿，间质血管扩张淤血，未见坏死。脾脏:脾窦扩张，血管淤血。胰腺:胰腺组织间质血管淤血，未见坏死及炎症。胃:可见黏膜充血及水肿。

图2 患儿尸检脑、肺和心脏大体所见Fig 2 Gross findings in brain，lung andheart of the patient

图3 患儿肺组织病理学检查结果Fig 3 Pathological findings of lung in the patient

3 讨论

甲型H1N1流感的临床表现与季节性流感相似，是一种自限性的呼吸道疾病，临床上主要以呼吸道症状为主［13，14］。重症甲型H1N1流感患儿除严重的呼吸道症状外，还可出现心脏及神经系统受累的表现，并在起病24h后，病情迅速加重，出现呼吸困难、发绀、双肺干湿性啰音或哮鸣音，X线胸片常提示双肺弥漫性阴影，常在病程第5～10天内发生呼吸和循环衰竭，病死率较高。2009年澳大利亚、新西兰重症病房(ANZIC)的多中心研究［7］显示，甲型H1N1流感危重患者多见于25～49岁，病死率为14.3%;美国、加拿大和中国大陆地区同期报道与之相似，危重患者多见于青壮年，病死率为 14%～ 17%［5，6，15］。2009 年中国大陆地区17家医院810例甲型H1N1流感患儿临床调查结果显示［9］，甲型 H1N1流感多见于5岁以下儿童(占67.9%)，发病年龄最小为1个月，其中危重患儿183例(22.6%)，病死率为2.3%(19/810例)，死亡主要原因除严重肺炎、ARDS和呼吸衰竭外，并发脑炎和(或)脑病较成人常见，19例死亡病例中有13例(68.4%)合并脑炎和(或)脑病。本例患儿死亡原因为ARDS，未并发脑炎。

甲型H1N1流感患儿常合并肺部细菌感染。Brundage等［16］对1918至1919年西班牙流感流行期间死亡的58例尸检肺组织样本重新切片进行病理及细菌学检测，发现样本中有严重的细菌性肺炎存在，与随后Morens等的研究结果相似［17］。Shieh等［18］报道美国100例甲型 H1N1流感尸检病例中有29例(29.0%)证实合并细菌感染;Gill等［19］报道34例甲型H1N1流感尸检提示55%肺标本合并有细菌感染。常见病原菌依次为:肺炎链球菌、化脓菌、金黄色葡萄球菌及溶血性链球菌等，继发细菌感染的机制目前尚不清楚，可能的原因为:早期病毒感染后诱发免疫功能异常，炎症细胞因子的释放，导致呼吸道上皮细胞的损伤，继发细菌的植入引发感染，继发细菌感染是甲型H1N1流感患儿病情加重和引起死亡的高危因素之一［20，21］。

本例患儿起病时有发热、咳嗽和气促等呼吸道症状，咽拭子标本甲型H1N1流感病毒核酸检测阳性，气管抽取物培养提示肺炎链球菌，故该患儿属甲型H1N1流感确诊病例合并肺炎链球菌感染，入院后病情很快进展，出现ARDS、呼吸衰竭，虽经积极的呼吸机辅助通气、奥司他韦抗病毒、抗生素及对症等治疗，最终出现多器官功能衰竭死亡，与国内外文献报道相符［21～23］。

甲型H1N1流感病毒感染人体后主要累及呼吸道，其病理改变与其他流感相似［24］，但程度较重。甲型H1N1流感病毒侵入呼吸道后，首先在呼吸道上皮细胞内进行复制，随后侵入支气管、细支气管和肺泡上皮细胞［14，25，26］，从而引起支气管、细支气管及肺泡上皮广泛性变性和坏死;并使支气管、细支气管腔和肺泡内充满含有中性粒细胞、单核细胞的渗出液;出现肺泡水肿、肺泡壁增厚、肺泡壁Ⅱ型细胞增生和肥大、肺泡透明膜形成及弥漫性肺泡损伤;而其他器官组织病理改变多为继发于多器官功能衰竭，但也有报道部分患者可出现心肌炎症改变，肝脏、肾小管及肾上腺皮质等不同程度的出血和坏死，甚至出现急性坏死性脑病［27］。本例患儿尸检显示呼吸道的病理改变与文献报道相同，大体可见90%的肺出现实变;镜下可见气管、支气管腔内炎性渗出物，管壁周围见淋巴细胞浸润，肺弥漫性肺泡间质增宽，大部分肺泡壁有透明膜形成，肺泡腔炎性物渗出，中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞侵润，部分肺泡塌陷闭合，小部分肺泡扩张融合。本例患儿肺及支气管严重的病理改变与其临床上严重的呼吸窘迫及呼吸衰竭表现相一致。患儿其他器官(心、脑、肝、肾、肾上腺、胰腺及脾)亦见不同程度水肿，未见明显的出血及坏死，与Shieh等［18］的报道无脑炎及心肌炎病理改变相似，与其他国内外报道的肝脏、肾小管及肾上腺皮质等不同程度的出血、坏死及急性坏死性脑病不同［9，27］。

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