奥扎格雷钠注射液治疗急性脑梗死随机对照试验的Meta分析

王波涛

(湖北脑血管病医院，湖北仙桃433000)

近几年国内已有较多的应用奥扎格雷钠注射液治疗急性脑梗死的报道，但对该药的系统评价研究较少。本研究旨在利用Meta分析方法对奥扎格雷钠注射液治疗急性脑梗死的临床疗效和安全性进行系统评价，并系统回顾与总结该类临床试验的研究质量和存在的问题。

1 资料与方法

1.1 研究对象

研究对象为国内外公开发表的、研究奥扎格雷钠注射液治疗急性脑梗死临床疗效的随机对照临床试验。应用检索词“Ozagrel injection”计算机检索Medline/PubMed医学数据库;应用关键词“奥扎格雷钠注射液”和“脑梗死或脑梗塞或脑血栓或脑血栓形成”检索中国学术期刊网全文数据库(CNKI)和中国维普数据库。检索文献起止时间均为2007年至2008年。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准:①试验采用随机对照设计方案，即文中只要提到“随机”便纳入;②病例诊断参照第4届脑血管病学术会议制定的标准，并经CT或MRI证实的急性脑梗死，发病在72h以内;③组间均衡性较好，具有可比性;④试验组以奥扎格雷钠注射液为主要的干预措施，且用药疗程≥14d;⑤预期获得的结局判定标准公认、权威，符合全国第4届脑血管病学术会议制定的脑卒中患者神经功能缺损评分标准。排除标准:①联合应用其他干预措施，且对疗效有显著影响者;②随机方法明显错误者;③非治疗性临床研究、动物实验和细胞组织研究。

1.3 文献评价方法

所选文献由2名评价员按Cochrane系统手册采用Jadad评分的7分计分法(1～3分视为低质量，4～7分视为高质量)评价。对纳入的所有随机对照试验文献在随机化、盲法、随访3部分进行质量评分。若2名评价员有分歧则通过讨论或由第3方裁定解决。

1.4 疗效判断指标［1］

①有效率:根据临床实际，将基本痊愈、显著进步、进步合并为有效;其余合并为无效。②神经功能缺损评分。

1.5 统计学方法

应用Cochrane协作网提供的统计软件Revman 4.2.10，对收集的数据进行统计。计数资料用比数比(OR)，计量资料用加权均数差(WMD)，计算95%可信区间(CI)。当纳入文献异质性检验结果P＞0.05时，采用固定效应模型作Meta分析。当纳入文献异质性检验结果P≤0.05时和I2＞50%，分析采用随机效应模型;然后采用敏感性分析检测Meta结果的稳定性，采用倒漏斗图分析潜在的发表性偏倚。

2 结果

2.1 基本情况

Pubmed数据库未检索到相关文献，国内共检索到相关文献190篇。筛除不符合诊断标准或疗效评价标准、非随机、未设对照、数据前后不一致或重复文献共149篇，最终有41篇随机对照文献被纳入本次Meta分析。所有纳入的研究均在国内进行。41项研究共纳入患者4052例，其中治疗组2075例，对照组1977例。总体情况为男性多于女性。采用Jadad 7分评分法评价文献质量，1篇为2分［2］，其余得分均为1分，属低质量文献。有2篇用按入院顺序半随机法［3，4］，其余文献只提到“随机”字样，未提到具体随机方法。有1篇用单盲法［2］，12篇报道不良反应，所有文献未报道病死率、试验退出和失访情况。对照组的治疗方法包括复方丹参注射液、丹参注射液、维脑路通注射液、灯盏细辛注射液、川芎注射液、银杏叶注射液、胞二磷胆碱等。纳入试验采用奥扎格雷钠注射液(10～20)mg/d，静脉滴注，疗程为14d。所有文献治疗前两组间在性别、年龄和病情轻重等方面均无统计学意义。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 神经功能缺损临床疗效比较

有41项研究报告了神经功能缺损临床疗效比较的计数结果，其中25项是以奥扎格雷钠注射液与复方丹参或丹参注射液为对照，3项以维脑路通注射液为对照，3项以疏血通或血塞通注射液为对照，2项以银杏叶注射液为对照，2项以胞二磷胆碱注射液为对照，3项以脉络宁注射液为对照，1项以红花注射液为对照，1项以刺五加注射液为对照，1项以灯盏细辛注射液为对照。以总有效率(包括基本痊愈、显著进步和进步)、无效(包括无变化、恶化和死亡)为判效指标，对此作Meta分析，结果全部研究的异质性检验P值均＞0.05，I均＜50%，表明研究是同质的;41项研究的合并效应量OR为2.97(95%CI为2.32～3.35)。

2.2.2 神经功能缺损评分比较

共有17篇文献报道了神经功能缺损评分的结果，奥扎格雷钠注射液组与对照组同质性检验不一致，χ2=50.41，dr=16，P ＜0.0001。排除临床异质性后，用随机效应模型进行Meta分析，结果WMD的合并值为－3.78(95%CI为－4.03～－3.53)，显著性检验 Z=29.73，P ＜0.00001，故可认为奥扎格雷钠注射液组的神经功能缺损好转程度优于对照组。

2.3 不良反应发生率比较

纳入文献中有15项未报道是否出现了不良反应;14项报道无不良反应发生;12项报道了不良反应:其中有15例出现皮疹;12例出现轻度恶心、呕吐症状;6例出现一过性头晕;3例出现注射部位瘀斑;1例出现药物热;1例出现消化道隐血试验阳性。所有症状经对症处理后好转，未影响治疗。

2.4 敏感性分析

临床疗效、神经功能缺损评分比较的Meta分析中，逐一排除某研究重新进行Meta分析后的结果与未排除前比较，改变不明显，说明奥扎格雷钠注射液治疗急性脑梗死的Meta分析结果较可靠。

2.5 发表偏倚的检测

奥扎格雷钠注射液治疗急性脑梗死文献的漏斗图见图1。由图1可知，图形左右不对称且不呈倒漏斗形，提示存在发表偏倚的可能性较大。这可能与阴性结果的文献不易发表、纳入文献研究方法质量低下有关。

图1 奥扎格雷钠注射液治疗急性脑梗死文献漏斗图

3 讨论

脑卒中是严重威协人类生命健康的疾病之一，而缺血性脑血管病是常见多发病，约80%的存活者留有不同程度的神经功能障碍。脑梗死发病率高，起病急，致残率及死亡率高，急性期的治疗直接影响其预后。目前指南皆推荐溶栓治疗，但由于溶栓时间窗等诸多因素的限制，脑梗死病人溶栓率依然很低。奥扎格雷钠为血栓烷(TX)合酶抑制剂，能阻碍前列腺素H2(PGH2)生成血栓烷A2(TXA2)，促使血小板所衍生的PGH2转向内皮细胞。内皮细胞用以合成 PGI2，从而改善TXA2与前列腺素PGI2的平衡异常。理论上能抑制血小板的聚集和扩张血管作用，改善脑血栓急性期的运动障碍，改善脑缺血急性期的循环障碍及改善脑缺血时能量代谢异常。本研究所收录的41篇文献证实奥扎格雷钠注射液对急性脑梗死有显著疗效，而且临床疗效和神经功能缺损评分比较的Meta分析也证实奥扎格雷钠注射液治疗急性脑梗死有统计学意义，95%CI具有较好精密度;敏感性分析亦显示Meta分析结果稳定可靠。

虽然本系统评价所纳入的研究均有明确的诊断标准，各研究都对干预前年龄、性别、病情轻重等因素进行了基线分析，使治疗组和对照组具有可比性，但纳入研究的方法存在下列局限性:①只有2个研究叙述随机方法，多数研究随机方法不明确，随机分配方案是否隐藏不详;②多数研究脱落标准不明确;只有一个研究采用单盲法，其他研究是否采用盲法不明确;③多数研究未介绍患者依从性情况;④多数研究是否随访不详，缺少如致残率、病死率等随访指标;⑤所有研究的样本数均未进行估算，且普遍偏低。另外，存在发表偏倚的可能性较大也可能成为影响本系统评价结论的因素。今后的研究应致力于提高研究质量，采用真正充分的随机方法分组，并切实做好分配隐藏，尽量采用双盲、三盲或使用盲法评价疗效;采用国际通用的疗效量表和终点测量指标。

［1］崔群力.奥扎格雷钠治疗急性脑梗死的疗效观察［J］.中华现代内科学杂志，2007，4(5):402

［2］倪伟光.奥扎格雷钠治疗急性缺血性脑血管病［J］.实用心脑肺血管病杂志，2008，16(8):19

［3］陶先明，谢勇.92例奥扎格雷钠治疗急性脑梗死的疗效观察［J］.重庆医学，2007，36(13):1265

［4］熊开菊.奥扎格雷钠治疗急性脑梗死临床疗效观察［J］.临床和实验医学杂志，2007，16(10):42