替罗非班在颅内动脉狭窄支架置入术中的应用

王育斌，刘佩军

(1.武汉科技大学医学院生理学系，湖北武汉430065;2.襄阳市中心医院内科)

近年来，随着球囊技术的发展和支架柔顺性的改进，颅内植入支架治疗颅内动脉狭窄已逐渐成为一种安全有效的方法［1］。然而，在该手术所引起的并发症仍是阻碍其广泛应用的重要因素，其中术后发生再狭窄是该手术短期和长期内发生的主要的并发症之一，其发生率为15% ～22%。因此，如何防治颅内动脉狭窄血管支架置入术后再狭窄的发生对于提高该手术的临床疗效和安全性具有十分重要的理论和实际意义。

盐酸替罗非班(以下简称替罗非班)属于非肽类血小板GPⅡb/GPⅢa受体的可逆性拮抗剂，对血小板GPⅡb/GPⅢa受体具有高度的选择性和特异性，阻止其与纤维蛋白原的结合，从而抑制血小板聚集。目前已广泛用于临床众多领域，特别是对不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死患者，能有效地预防心脏缺血事件的发生，同时在经皮冠状动脉介入治疗(PCI)中也能发挥极其重要的作用。本文研究替罗非班在颅内支架置入手术中应用治疗颅内动脉狭窄的临床疗效，并对其机制进行进一步探讨。

1 资料与方法

1.1 临床病例

选择2006年3月至2010年7月在我院神经内科诊断为颅内动脉狭窄并进行颅内动脉支架成形术治疗的患者80例。其中男52例，女28例，年龄53～71岁，平均(62±9)岁。入选标准:症状性颅内动脉狭窄，责任动脉狭窄≥70%;临床症状经抗血小板聚集等治疗超过3个月，效果不佳。排除标准:颅内其它病变(如颅内出血、动脉瘤、动静脉畸形等);其它原因导致的动脉狭窄(如血管夹层、肌纤维发育不良等);极度狭窄成角或手术困难的狭窄;严重肝肾功能不全及其它严重的全身疾病。

本研究均在知情同意和医院伦理委员会同意的前提下进行临床试验，平均随访时间为半年。

1.2 试验药物

盐酸替罗非班氯化钠注射液(欣维宁)，化学名称为:N－(正丁基磺酰基)－O－［4－(4－哌啶基)丁基］－L－酪氨酸盐酸盐－水合物。规格:100ml盐酸替罗非班 (按C22H36N2O5S计)5mg与氯化钠0.9g。购自武汉远大制药集团有限公司，批号062010和 083012，批准文号:国药准字H20041165。

1.3 分组及给药

入选患者随机分为对照组和替罗非班组，每组40例。对照组:患者术前3d给予口服阿司匹林100 mg/d和氯吡格雷75mg/d。应用Seldinger技术行股动脉穿刺，植入动脉鞘，全身肝素化抗凝。根据造影结果确认动脉狭窄部位、程度及侧支循环状况。在路径图指引下将导引导丝通过病变部位，使其头端植入目的动脉的远端，酌情行球囊预扩张后，撤除球囊，将支架植入狭窄处，再次造影确认支架到位后释放支架(根据狭窄近端和远端正常血管直径来确定支架直径，支架长度应超出狭窄病灶两端3mm)。支架释放后通过造影观察支架膨开情况，符合要求后撤出导管导丝。术后24h监测患者的血压、呼吸、心率、动态心电图及血氧饱和度等生命体征，观察穿刺点渗血情况、足背动脉搏动及手术并发症。术中根据体重追加普通肝素50～70U/kg或100U/kg，术后常规皮下注射低分子肝素5000 U每日2次，连用3d，每日服阿司匹林100mg和氯吡格雷75mg/d，连续1年。替罗非班组:在上述治疗的基础上，术中采用恒流泵静滴替罗非班(维持量 0.15μg/kg/min)，持续36h。

1.4 检测指标及方法

1.4.1 神经功能恢复评价及方法

术后随访，观察脑血管事件的发生，分别于术后1周、1个月和6个月分别采用改良Rankin量表(mRS)和Barthel指数(BI)评分观察神经功能恢复情况。

1.4.2 Hs－CRP 和 IL－6 水平测定

所有患者术前、术后1周及术后6个月，抽取静脉血3ml，分离血清。采用免疫透射比浊法测定血清 hs－CRP含量，hs－CRP试剂盒购于上海景源公司，美国雅培aeroset全自动生化分析仪检测;ELISA方法测定血清IL－6含量，人IL－6检测标准试剂盒，购于深圳晶美生物医学公司，按使用说明书步骤进行操作。

1.4.3 PBMC中CECs数量检测.

从上述研究对象中随机选取患者30例，其中对照组和替罗非班组各15例，通过免疫磁珠法分离并镜检来测定手术前后患者PBMC中CECs数量。步骤如下:采集研究对象入院后当天和术后1周的静脉血各1ml，EDTA抗凝，将免疫磁珠M450(Dynal，Hamburg，Germany)用抗 CD146 单克隆抗体(Biocytex，Marseilles，France)包被，4℃孵育30min，PBS洗涤，再用小牛血清封闭10min，PBS洗涤;加入上述抗凝全血，混匀后4℃孵育30min，PBS洗涤后用100μl PBS悬浮磁珠，用细胞计数板于显微镜下计数。

1.5 统计学处理

2 结果

2.1 患者一般情况及手术情况比较

两组患者年龄、性别、心脑血管危险因素、临床表现、血运重建和辅助药物治疗情况无显著差异(P值均＞0.05)。手术过程中所有患者均未出现异常情况，手术成功率为100%，两组术后动脉狭窄率较术前均减少(＞70%)。手术后1周内，脑出血(CH)对照组发生2例(0.050%)，替罗非班组1例(0.025%)，发生率差异无统计学意义。

2.2 替罗非班改善术后中枢神经系统功能

术后1月、3月和6月替罗非班组mRS评分和BI评分均较对照显著改善(表1、2)。

表1 替罗非班对血管内支架成形术患者mRS评分的影响(s)

表1 替罗非班对血管内支架成形术患者mRS评分的影响(s)

与对照组比较，*P＜0.05、＊＊P＜0.01

分组 n 术前 术后1周 1月 3月 6月对照组40 2.8±0.9 2.5±1.0 2.2±0.7 1.9±0.7 1.8±0.5替罗非班组 40 2.9±0.7 2.0±0.9 1.4±0.5* 1.0±0.6* 0.6±0.6＊＊

表2 替罗非班对血管内支架成形术患者BI评分的影响(s)

表2 替罗非班对血管内支架成形术患者BI评分的影响(s)

与对照组比较，*P＜0.05、＊＊P＜0.01

分组 n 术前 术后1周 1月 3月 6月对照组 40 40.5±13.6 50.6±13.6 60.6±14.4 66.6±14.4 70.6±14.4替罗非班组 40 41.6±17.5 56.6±19.5 79.5±11.3* 86.5±11.3* 90.5±11.3＊＊

2.3 替罗非班对患者外周血中CECs数的影响

结果显示，两组患者的外周血中CECs数量，术前替罗非班组(15.3±1.8)个/ml较对照组(16.1±3.2)个/ml，无显著性差异(P ＞0.05);术后替罗非班组CECs数量(18.8±2.9)个/ml较对照组(25.3±3.8)个/ml降低，差异有显著性(P＜0.05)。

2.4 替罗非班对患者血清CRP和IL－6的水平的影响

术前血清hs－CRP和IL－6水平在对照组和替罗非班组无明显差别;术后1周，两组血清hs－CRP和IL－6水平较支架置入前明显增高，但两组间比较无明显差别;术后6个月，对照组血清hs－CRP和IL－6水平均高于替罗非班组(表3)。

表3 替罗非班对患者血清CRP和IL－6水平的影响(s，n=40)

表3 替罗非班对患者血清CRP和IL－6水平的影响(s，n=40)

与术前比较，*P＜0.01;与对照组比较，△P＜0.05、△△P＜0.01

对照组术前 术后1周 术后6月替罗非班组术前 术后1周 术后6月hs－CRP(mg/L)8.9±3.0 26.6±5.8* 18.6±5.1 9.1±2.6 20.6±2.8* 9.8±3.5△△IL－6(ng/L)9.0±1.4 18.6±4.8* 13.6±3.5 9.3±2.3 14.6±4.1* 10.5±3.7△

3 讨论

亚洲国家颅内动脉狭窄是卒中发作或再发作的主要原因，根据2004年中国脑血管病指南的推测，我国每年有40～50万新发的卒中患者与颅内动脉狭窄有关。颅内动脉狭窄血管支架置入术是治疗颅内动脉狭窄患者积极有效的方法，它能在血管闭塞前重建狭窄血管，恢复正常血流［2］。本研究结果表明，支架置入术后1、3和6个月替罗非班组较对照组mRS评分和BI评分显著改善，说明替罗非班与颅内支架置入治疗联用能明显改善患者的近期和远期预后。

颅内动脉狭窄的支架置入治疗后易发生术后再狭窄，类似于血管损伤的修复过程，血管内皮细胞损伤是始动因素［3］。CEC是循环中的内皮细胞，其数量反应血管内皮受损剥脱程度。本研究发现，患者术后PBMC中CECs的数量较术前明显增加，说明血管支架置入短期内能导致血管内皮细胞剥脱从而损伤血管内皮层，但替罗非班组术后PBMC中CECs的数量较对照组明显降低，表明替罗非班对术后血管内皮有一定的保护作用。

研究报道支架置入后再狭窄的发生与持续的炎症和免疫活动有关［4］，炎症因子可直接或间接引起血管内皮损伤［5］。CRP是一种能与肺炎球菌C多糖体反应形成复合物的急性时相反应蛋白，由肝脏产生。研究表明CRP作为急性时相蛋白在各种急性炎症、组织损伤、心肌梗死、手术创伤及放射性损伤等疾病发作后数小时迅速升高，并有成倍增长之势，病变好转时，又迅速降至正常，其升高幅度与感染的程度呈正相关。CRP与其它炎症因子如 TNF－α、IL－1β、IL－6、TGF－β、IL－8、IL－10等有密切相关性［6，7］。本研究结果表明，支架置入术后患者血浆中CRP和IL－6水平均较术前显著增高，替罗非班组较对照组水平显著降低，说明替罗非班能抑制因支架置入而引起的炎症反应。

替罗非班作为一种血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，起效快，给药5min后对血小板的抑制作用可以达到96%。临床资料证实，替罗非班应用于PCI能够明显降低术后不良心血管事件，降低死亡率、心肌梗死发生率及再次血管成形术的操作次数。2004年欧洲心脏病学会(European Society Of Cardiology，ESC)专家已将此类拮抗剂在急性心肌梗死(AMI)直接支架成形术中使用列为IA类适应证。研究证实，替罗非班能增加NO的活性，在急性冠脉综合征患者中服用替罗非班能抑制氧化应激从而保护血管内皮功能。此外，PCI与替罗非班联用能抑制AMI直接支架成形术患者炎症的发生［6］。GPⅡb/GPⅢa受体在AMI心肌缺血过程中参与血小板相互的作用，诱导激活通路如 CD40L、CD6－P 及 IL－1 等的爆发，进一步影响调节内皮细胞的可溶性细胞粘附分子1(sICAM－1)及可溶性血管粘附分子1(sVCAM－1)的表达，而替罗非班则通过抑制GPⅡb/GPⅢa受体减少sICAM－1和sVCAM－1的表达，从而减少内皮细胞凋亡，保护血管内皮［7］。因此，本研究中替罗非班在颅内支架置入术中对内皮细胞可能有同样的作用。

脑出血高灌注综合征作为支架置入后一种少见但严重的并发症。发生在已适应长期低灌注压、自身调节机制衰退的血管床，通常在同侧出现颅内血管血流量显著增高，毛细血管床灌注压急剧增加而引起血脑屏障破坏，从而导致脑肿胀，尤其是狭窄率达78%以上的患者，狭窄率在95%～99%的患者发生率更高［8，9］。本研究中脑出血发生率，替罗非班(1例)较对照组(2例)无显著性差异，但替罗非班是否增加脑出血危险性应引起临床重视并有待进一步地临床研究证实。

综上所述，替罗非班在颅内支架置入术中应用能显著改善患者mRS评分和BI评分，减少PBMC中CECs数量，降低血清hs－CRP和 IL－6水平，提高支架置入术治疗颅内动脉狭窄的临床疗效，其作用机制与其具有内皮细胞保护和抗炎作用有关。

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