全身磁共振弥散加权成像与生长抑素受体显像在瘤源性骨质软化症的应用比较

李 烁，薛华丹，姜 艳，夏维波，景红丽，陈黎波，孙 非，金征宇

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 1放射科 2内分泌科 3核医学科，北京100730 4通用电气医疗集团磁共振产品部，北京100172

瘤源性骨质软化症 (oncogenic osteomalacia，OOM)是一种罕见的副肿瘤综合征，是由于肿瘤细胞过度分泌成纤维细胞生长因子23引起肾小管磷回吸收减少，进而引起骨骼矿化障碍和骨质软化性改变［1］。由于其致病瘤灶多为较小的神经内分泌肿瘤，且位置隐匿，生长缓慢，可分布于全身，因此常规影像学方法多难以发现。磁共振全身弥散加权成像(whole body diffusion weighted imaging，WB-DWI)是新的磁共振成像技术，可以一次性进行大范围扫描、敏感性高，能有效地协助寻找致病瘤灶［2］。本研究旨在通过与生长抑素受体显像 (somatostatin receptor scintigraphy，SRS)的比较，探讨WB-DWI在发现及定位瘤源性骨质软化症患者致病瘤灶的应用价值。

对象和方法

对象回顾性分析2008年5月至2010年4月我院临床诊断骨质软化症并怀疑为肿瘤所致的6例成年患者，男女各3例，年龄22～58岁，平均44.3岁。临床表现分别为骨痛、多发骨折、下肢无力、走路不稳等，实验室检查显示明显低磷血症。所有受检者均于2周内分别行WB-DWI和SRS检查，均签署知情同意书。

WB-DWI使用1.5T超导型磁共振扫描仪 (Signa Excite HD 1.5T，GE Healthcare，Milwaukee，WI，USA)，扫描序列为短TI反转恢复平面回波弥散序列。患者取仰卧位，头先进，在自由呼吸状态下，使用4通道大体线圈，扫描分为5段覆盖从颅顶到股骨上段的范围，共1170 mm，每段含有39层，层厚7 mm，层间距1 mm，每段的采集时间为5 min 33 s，总时间约30 min。成像参数为:重复时间4500 ms，回波时间6214 ms，反转时间160 ms，激励次数6，视野38 cm，矩阵128×128，弥散梯度加在层面选择方向，弥散敏感因子b值取0及800 s/mm2。同时采集相同层面的快速自旋回波序列常规T2加权像作为参照，成像参数为:重复时间3100 ms，回波时间85 ms，视野38 cm，矩阵288×192，层厚5 mm，层间距1 mm。扫描结束后，在SUN ADW4.2工作站上，用ADD/SUB软件对5段的原始图像拼接，用FUNCTOOL软件进行WB-DWI图像的三维最大密度投影重建。

SRS采用双探头单光子发射计算机断层扫描仪(Millennium VG ＆ Hawkeye，GE Healthcare，Milwaukee，WI，USA)，配以低能高分辨准直器采集图像。显像剂99mTc-HYNIC-TOC由我院核医学科实验室自行制备和标记。患者静脉注射99mTc-HYNIC-TOC 350～400 MBq 1、4 h后行全身显像。部分阳性病变区域和可疑病变区域行局部显像或SPECT/CT显像。SPECT/CT显像时，首先行X线透扫，然后行SPECT断层图像采集，两者轴向视野相同。所有图像经迭代重建后，以专用软件eNTEGRA处理。

图像分析WB-DWI和SRS图像分别由两名经验丰富的磁共振及核医学诊断医师采取双盲法进行分析。WB-DWI以高于周围背景组织的高信号为阳性;SRS以灶性的放射性示踪剂的浓集超过该部位正常组织的摄取为阳性。两位医师意见不一致的病灶，则行局部磁共振成像常规序列及核素断层显像判断病灶的有无，同时结合患者病史及其他影像资料分析。两者均以手术切除病灶的病理诊断作为金标准。

统计学处理分别计算两种检查方法发现致病瘤灶的敏感性、特异性及准确性，并以Fisher's精确概率法比较两者的一致性，P＜0.05为差异具有统计学意义。

结 果

手术病理证实的致病瘤灶包括软组织肿瘤2例(血管脂肪瘤及磷酸盐尿性间叶组织肿瘤各1例)及骨肿瘤1例 (恶性神经纤维瘤)。1例股骨下段的间叶组织肿瘤，超出WB-DWI的扫描范围未发现，为假阴性 (图1)。1例胸椎的恶性神经纤维瘤SRS未发现 (图2)，并把另1例股骨的退行性囊变误诊为致病瘤灶 (图3)。1例股骨上段的血管脂肪瘤，WB-DWI和SRS均未发现，为假阴性。

图1 男，57岁，右侧股骨磷酸盐尿性间叶组织肿瘤Fig 1 Phosphaturic mensenchumal tumor in femur in a 57-year-old male patient

图2 女，52岁，胸椎恶性神经纤维瘤Fig 2 Malignant neurofibroma in thoracic vertebrae in a 52-year-old female patient

WB-DWI检测瘤源性骨质软化症患者致病瘤灶的敏感性、特异性及准确性分别为33.33%、100%、66.67%，SRS检测其敏感性、特异性及准确性分别为33.33%、66.67%、50%，两者差异无统计学意义 (P＞0.05)。

图3 女，44岁，左侧股骨头囊性退行性改变Fig 3 A cystic degeneration in the head of femur in a 44-year-old female patient

讨 论

OOM是由一种罕见的神经内分泌肿瘤造成的获得性低血磷性骨软化症。该病由McCance［3］于1947年首次报道，1959年Prader等［4］阐述了间叶性肿瘤与骨质软化的关系。至今国外文献报道约370例，国内文献多为个案报道［5-7］。组织学上，引起本病的肿瘤多归为磷酸盐尿性间叶组织肿瘤和磷酸盐尿性间叶组织肿瘤混合结缔组织亚型，此外还有前列腺癌、小细胞肺癌、肾透明细胞癌、恶性血液病、神经纤维瘤、神经上皮综合征、多骨型骨纤维异常增殖症等［8］。其共同特点是过度分泌成纤维细胞生长因子23，通过调节血中甲状旁腺激素及1，25(OH)2D3水平，引起血磷降低，尿磷排出增多［9］。由于发病的部位可遍及全身的骨及软组织中，尤其是在病灶较小时，临床体检多不易触及病变所在的位置;患者也多无肿瘤的局部症状，而是表现为骨痛、关节变形、步态不稳、肌力弱、易疲劳等非特异性症状;且多数患者从出现症状至发病需数月至数年，因而许多潜在的病灶很难被发现。

现在应用较为广泛的螺旋CT扫描的时间比较短，但其放射剂量大，而且软组织分辨率不高，对头面部及骨组织病灶检测效果不佳。常规磁共振具有高度的空间分辨率和良好的软组织对比，但由于检查时间过长和使用线圈的限制，全身磁共振检查需多次扫描才能完成。正电子发射计算机断层显像的灵敏度高，但价格昂贵，且特异性低，有假阳性，易受局部血流及代谢因素的影响，一些炎症、退行性改变及外伤后骨折部位也可出现核素的非特异性浓聚。

由于多数OOM患者的致病瘤灶表达生长抑素受体［10］，生长抑素受体显像通过与肿瘤细胞表面的生长抑素受体特异结合而使肿瘤显像，显著提高了OOM患者致病瘤灶的定位诊断率。Duet等［11］总结了文献报道的24例患者的111In-octreotide SRS的诊断准确率达 79%，姜艳等［12］报道的 40例 OOM患者，99mTc-HYNIC-TOC SRS的敏感性为92.5%、特异性为85.2%、准确率为88.3%。本研究SRS对1例胸椎的恶性神经纤维瘤及1例股骨上段的血管脂肪瘤均漏诊，可能原因为肿瘤不表达生长抑素受体，或表达生长抑素受体1型和4型，或虽表达生长抑素受体2型但表达水平低下，而99mTc-HYNIC-TOC仅对生长抑素受体2型和5型具有高度的亲和力［13］。本研究造成SRS对1例股骨的退行性囊变假阳性诊断的可能原因是病变处于炎性活动期，淋巴细胞激活使病灶表达生长抑素受体。本研究与姜艳等［12］报道的99mTc-HYNIC-TOC SRS对OOM的诊断准确性有较大差异，可能与病例数较少有关，尚有待扩大样本数进一步证实。

WB-DWI可以一次扫描获得全身各部位信息，由于其既兼容了磁共振检查多参数成像、软组织分辨率高的优点，又具备快速成像、覆盖范围大的优势，且短TI反转恢复平面回波弥散序列抑制了正常组织的信号并突出显示病灶，敏感性较高。DWI反映了组织中水分子的弥散运动能力，大部分肿瘤病灶由于其细胞密度增高，且细胞内大分子含量的增加及核浆比增加，细胞结构紧密，细胞外间隙减小致弥散受限而出现明显高信号［14］。本研究探讨了在1.5T磁共振扫描仪上采用大体线圈进行WB-DWI探测OOM的致病瘤灶的可行性，与SRS的比较表明两者对发现及定位病灶具有较好的一致性。本研究1例股骨下段的间叶组织肿瘤，因体线圈长度、移床和视野的限制，病变WB-DWI超出扫描范围而未被发现。目前国内医院大多采用380 mm×380 mm的视野和五段式扫描，体形较胖的患者均不能包括或包全双上肢部位，身高1.70 m以上患者，下部扫描野仅包括股骨上段，因而常造成四肢病灶的漏诊，而进一步的改进则有赖于磁共振扫描设备的完善。本研究WB-DWI对股骨上段的血管脂肪瘤假阴性的结果，可能是病灶的良性特征未造成细胞结构及细胞数目的改变进而引起弥散运动能力的改变所致。

本研究为回顾性分析且病例数较少，存在一定的系统选择偏差。WB-DWI的不足之处在于其扫描范围难以达到显示四肢远端的病灶，对颅骨显示不佳及有时难以鉴别良恶性，心脏大血管搏动伪影易漏检病变，胃肠道高信号干扰临近器官的显示和病灶的诊断等。此外，对WB-DWI在OOM患者进行术后随访，探查术后有无病灶残余或局部复发方面的应用价值，尚有待进一步的研究。

综上，WB-DWI对发现和定位OOM的致病瘤灶具有一定的应用价值，与SRS的一致性较好，两者通过不同的显像机制反映致病瘤灶的性质，并不能相互替代，且具有互补作用。临床上对于成年发病、伴有低磷血症和骨质软化表现的患者、且能除外甲状旁腺功能亢进症和慢性肝肾疾病的患者，应考虑OOM的可能性，进而分别行SRS和WB-DWI检查以明确肿瘤定位。

［1］Chong WH，Molinolo AA，Chen CC，et al.Tumor-induced osteomalacia［J］.Endocr Relat Cancer，2011，18(3):R53-R77.

［2］Padhani AR，Koh DM，Collins DJ.Whole-body diffusionweighted MR imaging in cancer:current status and research directions ［J］.Radiology，2011，261(3):700-718.

［3］McCance R.Osteomalacia with looser's nodes(milkman's syndrome)due to a raised resistance to vitamin D acquired about the age of 15 years［J］.QJ Med，1947，16(1):33-46.

［4］Prader A，Illig R，Uehlinger E，et al.Rickets following bone tumor［J］.Helv Paediatr Acta，1959，14(12):554-565.

［5］Hu FK，Yuan F，Jiang CY，et al.Tumor-induced osteomalacia with elevated fibroblast growth factor 23:a case of phosphaturic mesenchymal tumor mixed with connective tissue variants and review of the literature［J］.Chin J Cancer，2011，30(11):794-804.

［6］Dhammi IK，Jain AK，Singh AP，et al.Oncogenic osteomalacia:problems in diagnosis and long-term management［J］.Indian J Orthop，2010，44(4):453-457.

［7］Dhanwal DK.Oncogenic osteomalacia:a reversible metabolic bone disorder［J］.Indian J Orthop，2010，44(4):361-362.

［8］Cheung FM，Ma L，Wu WC，et al.Oncogenic osteomalacia associated with an occult phosphaturic mesenchymal tumour:clinico-radiologico-pathological correlation and ultrastructural studies［J］.Hong Kong Med J，2006，12(4):319-321.

［9］Tournier A，Hanslik T，Trad S，et al.Oncogenic osteomalacia:increased production of fibroblast growth factor 23 is not the unique actor［J］.Rev Med Interne，2011，32(9):e99-e101.

［10］Chong WH，Yavuz S，Patel SM，et al.The importance of whole body imaging in tumor-induced osteomalacia ［J］.J Clin Endocrinol Metab，2011，96(12):3599-3600.

［11］Duet M，Kerkeni S，Sfar R，et al.Clinical impact of somatostatin receptor scintigraphy in the management of tumor-induced osteomalacia ［J］.Clin Nucl Med，2008，33(11):752-756.

［12］姜艳，夏维波，邢小平，等.肿瘤性骨软化症的诊断及治疗［J］.中国医学科学院学报，2010，32(4):477-478.

［13］de Herder WW，Kwekkeboom DJ，Feelders RA，et al.Somatostatin receptor imaging for neuroendocrine tumors［J］.Pituitary，2006，9(3):243-248.

［14］Kwee TC，Takahara T，Ochiai R，et al.Diffusion-weighted whole-body imaging with background body signal suppression(DWIBS):features and potential applications in oncology［J］.Eur Radiol，2008，18(9):1937-1952.