奥美拉唑预防急性心肌梗塞发生应激性溃疡的临床研究

孙秀芳

(南京大学医院内科,江苏南京,210093)

急性心肌梗死(AMI)发病突然,预后较差,病死率较高,是心血管疾病中较常见的危重症。全球每年因心血管疾病致死人数约占人群总死亡人数的 1/3,其中有 40%～50%为急性心肌梗死[1]。由于AMI患者机体处于应激状态,常因合并低血压、泵衰竭等而致应激性溃疡,早期积极的血运重建及抗凝、抗血小板等治疗能明显降低AMI患者的死亡率,改善预后。经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术的应用,大大降低了心梗的死亡率,PCI术后抗血小板治疗是预防支架内血栓及全身动脉粥样硬化血栓形成的基石[2]。临床上对接受双重抗血小板治疗的急性心肌梗死患者常规给予质子泵抑制剂(PPIs)来预防应激性溃疡的发生。

1 资料与方法

本研究选择2004年1月—2010年7月在南京市鼓楼医院心内科住院并成功行PCI手术治疗的306例急性心肌梗死患者。选择患者是否在氯吡格雷抗血小板治疗时联用奥美拉唑进行分组,入院后联用奥美拉唑,且在首次给药时间≥3 d者为PPIs组,共152例,未联用奥美拉唑及给药时间小于3 d者作为非PPIs组,共154例。

记录2组患者的临床资料及病史特征;记录患者临床基本药物的使用情况;记录入院后消化道出血事件:有无呕血、黑便、血便等临床表现;实验室检查证据:呕吐物和粪常规隐血试验阳性,血红蛋白、红细胞计数下降等;实验室检查:血生化检查、心超指标等。生化检查使用日立7600-020E全自动生化分析仪。心脏彩超使用philips SONOS 5500或IE33彩色多普勒超声仪,应用改良Simpson法测定左室舒张末内径(LVDd)和左室射血分数(LVEF);PCI术的相关资料。

应激性溃疡诊断标准[3]:入院7 d内出现下列情况之一者诊断为应激性溃疡:呕吐物、胃液呈咖啡色、红色或黑色、并且隐血血试验检查为阳性;出现便血或黑便且隐血试验检查为阳性;虽无上述表现,但血红蛋白不明原因下降>0 g/L。

排除标准:血小板计数异常(>450×109/L或<100×109/L);近2周使用血小板聚集功能的药物;目前有消化道出血或活动性消化性溃疡史者;有出血倾向者;有氯吡格雷或阿司匹林过敏史或禁忌证;严重高血压,或严重肝肾功能不全,或恶性肿瘤患者。

PCI介入治疗手术:冠脉造影和支架置入术方法均按2009年中华医学会心血管病学分会《经皮冠状动脉介入治疗指南》操作规范进行经右股动脉或桡动脉穿刺,以 Judkins方法[4]导管技术进行冠状动脉检查。根据冠状动脉造影结果及心电图确定罪犯血管及梗死部位,并记录植入支架的个数、直径及长度。

抗血小板药物给药方法:所有患者确诊急性心肌梗死后立即予阿司匹林300 mg,嚼服1次,PCI术前常规予以口服氯吡格雷负荷量300mg/次或600mg/次,术后氯吡格雷75mg/d,拜阿司匹林100 mg/d,口服,同时联合使用低分子肝素5～7 d。

PPIs给药方法:PPIs组入院后立即予奥美拉唑40～80 mg/d,连续3 d以上,一般于3～7d后减量为20～40 mg/d均为住院期间使用,出院前停药(≤30 d)。

其他药物的住院期间的使用情况:包括血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和/或血管紧张素Ⅱ受体阻断剂(ARB)、β-受体阻滞剂、他汀类调脂药、肝素和/或低分子肝素、钙通道拮抗剂等使用情况。

2 结 果

PPIs组患者为 152例,其中男119例,女 33例,年龄平均(65.8±11.93)岁;非PPIs组患者为154例,其中男112例,女42例,年龄平均(62.48±12.6)岁。2组患者在性别构成比、吸烟、伴发疾病(高血压、糖尿病、高脂血症)、既往病史(消化性溃疡史、陈旧性心肌梗死、陈旧性脑梗死)、各项生化指标、心脏射血分数、左室舒张末内径、住院时间、临床基本用药、PCI术方面均无显著性差异(P>0.05)。

主要发生在入院后3～7 d内,2组均以隐性出血为主。PPIs组消化道出血事件为4例(2.6%),其中3例(2.0%)为隐性出血,1例(0.7%)为轻微出血,无消化道大出血。非PPIs组消化道出血事件为13例(8.4%),其中上消化道大出血3例(1.9%),8例(5.2%)为隐性出血,2例(1.3%)为轻微出血。PPIs组与非PPIs组比较有显著差异的为,消化道出血事件(2.6%∶8.4%,P=0.027),上消化道大出血事件(0∶1.9%,P=0.048)。见表1(P<0.05)。

表1 2组患者应激性溃疡(消化道出血事件)比较[n(%)]

3 讨 论

本研究结果显示,在急性心肌梗死患者行PCI术且接受氯吡格雷抗血小板治疗后,非PPIs组消化道出血发生率达8.4%,其中有3例消化道大出血,发生率为1.9%,均明显高于PPIs组,并且主要发生在入院后3～7 d内,提示急性心肌梗死患者,尤其是接受PCI术后,消化道出血风险显著增高,且主要发生在病程的1周之内。

应激性溃疡是位于胃、十二指肠的急性浅表性黏膜充血、糜烂和溃疡[5]。AMI属心血管急危重症,易发生应激性溃疡,考虑与以下因素有关:①AMI时机体处于应激状态,严重应激状况下机体代偿功能不足,胃肠灌注减少。胃粘膜低灌注是应激性溃疡发病的重要机制,造成胃黏膜缺血、缺氧,黏液和碳酸氢盐分泌减少,黏膜屏障破坏和氢离子反弥散,使黏膜内pH值下降,造成血管和黏膜损伤,引起糜烂和出血[6]。②AMI时恐惧、紧张、疼痛等使交感神经兴奋,儿茶酚胺分泌增加,使胃粘膜血管收缩、痉挛、缺血,引起急性胃粘膜出血[7]。③AMI发病早期大量阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素联合使用大大增加了消化道出血风险。阿司匹林是引起消化性溃疡的常见病因。阿司匹林通过抑制环氧化酶,一方面抑制血小板活化和血栓形成,另一方面通过损伤消化道黏膜,导致溃疡形成和出血;氯吡格雷对消化道损伤的作用机制尚未明确。有研究显示,在溃疡愈合的过程中,血小板聚集时释放血小板衍生生长因子及血管内皮生长因子等促血管新生因子,这些因子通过释放各类血小板生长因子,促进血管生成、加速溃疡愈合,而氯吡格雷与ADP结合后,可能抑制了各类血管生成前驱因子(如血管内皮生长因子)从血小板上释放,从而干扰溃疡的愈合[8];急性心肌梗死在PCI术中需使用普通肝素,也增加了消化道出血的风险。

对于既往有消化性溃疡病史者,更易诱发上消化道出血。一旦出现消化道出血,严重时需中断抗血小板治疗,由此会增加心血管事件的风险。因此,对于急性心肌梗死,尤其是对于接受PCI术的患者,预防胃肠道损伤和出血是非常必要的,而且预防的时间宜早,时程在起病后的1周以内尤佳。

2008年10月,美国心脏学会(AHA)、美国心脏病学基金会(ACCF)及美国胃肠病学会(ACG)联合发表了《减少抗血小板药物和NSAIDS的消化道出血风险专家共》,建议急性心肌梗死后服用阿司匹林的患者同时服用质子泵抑制剂(PPIs)[9]。PPIs被临床证实是近年来临床上应用最广泛、疗效最好的抑酸药物。有多项研究显示PPIs降低AMI患者消化道出血概率,有效预防危重患者消化道应激性溃疡及出血的发生[10-11]。本研究和上述研究结果一致,PPIs能够明显预防和降低AMI患者消化道出血事件。

近年来不断有研究指出,PPIs可能降低氯吡格雷抗血小板聚集作用,增加了心血管事件的风险。氯吡格雷与质子泵抑制剂能否联合使用,现有的前瞻性研究,多为小样本研究,结果支持或不支持的均有,尚无定论。目前并没有足够证据显示氯吡格雷不能联用质子泵抑制剂。但这些回顾性研究对于联用PPIs与氯吡格雷提出了警告。由于很多药物相互作用尚不清楚。PCI术后患者应尽量减少不同药物联用,联用时需密切注意药物相互作用,更多地需要通过循证研究来论证常用的联合用药的安全性。对于急性心肌梗死且置入冠状动脉支架患者,若既往有消化道出血或为消化道出血的高危人群,应权衡其心血管缺血风险与消化道出血风险的利弊,根据实际临床情况,合理阶段性应用PPIs预防消化道出血,积极防控血栓事件同时降低消化道出血风险,使患者取得最大的获益。

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