156例药物性肝损害文献分析

李 冬(解放军第474医院药剂科，乌鲁木齐 830013)

肝脏是药物浓集、转化和代谢的主要器官，在药物代谢中起着重要的作用。一方面，肝脏的病理状态可以影响药物在肝内的代谢过程，从而影响疗效和引起不良反应;另一方面，药物本身或其代谢产物又可影响肝脏的结构和功能，造成肝脏的损害和病变，严重者甚至导致死亡［1］。药物性肝损害的临床表现复杂多样，极易误诊，应引起广大医务工作者关注。本文对2008—2011年文献报道的156例药物性肝损害进行回顾性分析和探讨，以期为临床用药提供参考。

1 资料与方法

利用CNKI-CHKD期刊全文库检索2008—2011年收载的中文医药卫生期刊，以“不良反应”、“肝损害”作为关键词进行检索，从中筛选出在临床上因使用药物治疗过程中发生药品不良反应导致肝损害的文献共46篇，患者例数为156例。

2 结果

2.1 患者性别及年龄分布

本次文献检索，药物导致肝损害的患者年龄跨度比较大，年龄最小为10月的婴儿，最大为92岁的老人。其中，男性104例，年龄10个月～92岁;女性52例，年龄1～61岁。药物性肝损害发生率最高的是≥60岁的老人，共60例，占调查病例数的38.46%，这可能与老年人脏器功能减退、对药物消除能力减弱、易发生药物蓄集中毒有关，见表1。

表1 发生药物性肝损害患者的性别及年龄分布Tab1 Distribution of age and sex of patients with drug-induced hepatic injury

2.2 给药途径分布

发生药物性肝损害最常见的给药途径是口服给药，占所有途径的58.97%，见表2。口服给药的药物需经过肝脏代谢转化，部分代谢产物会对肝脏产生损伤，而静脉给药、肌内注射等途径都可避免此过程。

表2 发生药物性肝损害的给药途径分布Tab2 Distribution of route of administration in patients with drug-induced hepatic injury

2.3 引起药物性肝损害的药物剂量

根据《中华人民共和国药典·临床用药须知》(2010年版)、《新编药物学》(第17版)和药品使用说明书的用量、用法要求，在156例患者中，152例患者用药剂量在正常范围内，占97.44%;4例患者剂量偏大，占2.56%。

2.4 引起药物性肝损害的药物种类及其构成比

在156例药物性肝损害的报告中，共涉及13类61种药物［2］，见表3。引起药物性肝损害排序前3位的药物分别是抗感染药(占34.62%)、心脑血管药物(占17.95%)、中枢神经系统用药(占12.82%);其次是抗肿瘤药与中药(包括中成药)，这与2007年中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组的调研结果基本相符［3］。

表3 引起药物性肝损害的药物种类Tab3 Types of drugs that induced hepatic injury

2.5 药物致肝损害的临床表现及治疗措施

2.5.1 发生药物性肝损害的时间:本次调查中药物性肝损害发生率最高的时间是用药后10 d内，占56.41%;部分患者在用药后数月才发现异常，但此时间不能代表肝损害发生的真正时间，只能表示此时才发现有肝损害，究其原因可能是早期反应较轻缺乏特异表现，易被忽视，见表4。

2.5.2 药物性肝损害的主要临床表现:156例药物性肝损害患者中，26例无任何临床表现，占16.67%;130例临床都表现为食欲不振、乏力、恶心、呕吐，占83.33%;出现黄疸的有65例，占41.67%;表现为肝区疼痛的有23例，占14.74%;出现发热症状的有18例，占11.54%，见表5(部分病例同时出现多种临床表现)。

表4 发生药物性肝损害的时间Tab4 Time to onset of hepatic injury

表5 药物性肝损害的主要临床表现Tab5 Major clinical manifestation of drug-induced hepatic injury

2.5.3 药物性肝损害的主要检验指标:药物性肝损害的主要检验指标见表6(部分病例同时出现多项检验指标异常)。

表6 药物性肝损害的主要检验指标Tab6 Test items of drug-induced hepatic injury

2.5.4 治疗药物性肝损害的药物:本次调查的156例患者主要治疗药物见表7(部分病例同时使用多种保肝药)，其中单独用药8例(占5.13%)，二联用药46例(占29.49%)，三联用药102例(占65.38%)，保肝药一般治疗时间为10～20 d。发生肝损害后最常用的保肝药依次是还原型谷胱甘肽(占57.69%，参与肝细胞代谢、改善症状)、多烯磷脂酰胆碱(占48.72%，调节肝细胞脂肪代谢、稳定细胞膜组织功能)、水飞蓟(占44.87%，保护和稳定肝细胞膜)、葡醛内(占32.05%，保肝解毒)，另外还有联苯双酯、甘草酸二铵、ATP等单用或与前述药物联用。

表7 治疗药物性肝损害的药物Tab7 Drugs for treatment of drug-induced hepatic injury

3 讨论

3.1 药物性肝损害与患者年龄、剂量的关系

表1结果显示，药物性肝损害多见于＞60岁的患者(占38.46%)，其原因可能与该年龄段人群常罹患多种疾病、多种药物长期联合应用有关;此外，该年龄段人群肝、肾功能减退，影响了对某些药物的代谢能力。根据统计结果，156例发生药物性肝损害的患者中，152例(97.44%)用药均在正常剂量范围内，只有4例超大剂量用药。说明临床上发生的药物性肝损害，大多为变态反应性肝损害，它与药物的剂量无关，主要受机体的致敏状态、年龄、个体遗传差异等因素影响［4］。

3.2 引起药物性肝损害的药物种类

本次调查结果显示，导致药物性肝损害的药物涉及13类61种，分布较广。以抗感染药最多，占34.62%，其次为心脑血管药物、中枢神经系统用药(抗癫痫、镇静等)、抗肿瘤药及中药。抗感染药如抗结核药、大环内酯类、四环素类、咪唑类抗真菌药、氟喹诺酮类等均有引起肝损害的病例报道［5，6］;心脑血管药物引起肝损害较多，原因为罹患此类疾病的多为老年患者，存在长期多种药物联合应用的问题，且其代谢能力减弱而致药物蓄积中毒。

药物性肝损害的机制如下［6-8］:

3.2.1 肝酶CYP:肝酶CYP是肝细胞内药物进行催化代谢的主要场所，在反应过程中，产生亲电子代谢产物自由基，如异烟肼、乙醇、酮体增多均可诱导羟自由基产生，而导致肝细胞损害。

3.2.2 影响胆红素代谢:有机阴离子与白蛋白竞争性结合，干扰胆红素与白蛋白的结合，如水杨酸盐或磺胺类;干扰肝脏对胆红素的结合，如利福平等;抑制胆红素与葡萄糖醛酸结合，如新生霉素;影响肝细胞膜Na+-K+-ATP酶泵活性，减少肝细胞对胆盐的摄取和排泄，减少非胆盐依赖性胆汁流出，如氯丙嗪;影响肝细胞内胆固醇的代谢，使肝窦和毛细胆管膜脂质流动性减少造成淤胆，如雌激素和避孕药。

3.2.3 活性氧的作用:药物在线粒体内的代谢生成活性氧中间体(reactive oxygen species，ROS)，使活性氧的代谢平衡发生紊乱，氧化作用致线粒体损害可能是发生凋亡及坏死的机制，如扑热息痛、抗结核药、氟烷等。

3.3 发生药物性肝损害的时间及给药途径

由表4可见，药物性肝损害最常发生于服药后的1～10 d，男性多于女性。由表2可见，在导致药物性肝损害的给药途径中，口服给药占58.97%，这与药物口服后要经过肝脏的首关效应有关;其次是静脉给药，占30.77%，其机制［9］与药物直接毒性或高敏反应有关。

3.4 药物性肝损害的主要检验指标

由表5、6可见，患者的肝功能生化指标以ALT升高为最多见(148例，占 94.87%)，其次是 AST升高(101例，占64.74%)、T-BIL升高(70例，占44.87%)。其中肝细胞损伤型［10］88 例，占56.41%;胆汁瘀积型18 例，占11.54%;混合型50例，占32.05%。但经停药、对症治疗后有145例患者肝功能恢复正常水平，占92.93%;11例患者死亡，占7.05%。

156例患者中，有132例在出现不适症状后检测肝功能，发现肝酶升高;另有26例(占16.67%)无任何自觉不适，住院常规检查或在单位组织的常规体检中发现肝酶升高。周世明等［11］对696例药物性肝损害患者的分析也显示，41.2%的患者在出现肝功异常时无任何不适症状。由此可见，很多药物性肝损害起病隐匿，早期无特征性临床表现。

3.5 治疗药物性肝损害的药物

保肝降酶药联苯双酯治疗急性肝损害有效，治疗前AST和AST/ALT较低者疗效较好［12］;缓解胆淤药熊去氧胆酸可降低患者血清AST、ALT、胆红素水平，但不能缓解疲乏症状［13］;保肝解毒药还原型谷胱甘肽与多烯磷脂酰胆碱治疗后，对乏力、肝区疼痛、腹胀、黄疸等临床症状以及肝功能指标方面的疗效较好，且无明显不良反应［14，15］;甘草酸与水飞蓟宾有较强的护肝和退黄作用，联合丹参治疗有明显抗纤维化作用［16］。

3.6 药物性肝损害的治疗原则

立即停用可引起肝损害的药物或可疑药物;注意休息，给予高热量饮食，维持水电解质平衡;ALT及AST升高时可给予保肝药;根据药物情况选用特殊解毒药;积极对症处理;急性肝衰竭时，按暴发性肝炎处理［17］。

由文献资料统计结果可见，药物性肝损害的发生与患者的年龄、病理生理差异等密切相关。因此，建议在给患者用药的过程中，应了解患者既往用药史、过敏史及目前用药的品种;老年人及慢性病需长期用药者是药物性肝损害的易感人群，要倍加注意;用药过程中定期检查肝功能，以便及时发现隐匿性肝损害，一旦发生，应即刻采取有效的救治措施。

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