带着梦想去飞翔——记同济大学干细胞（转化）研究中心主任孙毅教授

本刊记者 王 军

带着梦想去飞翔
——记同济大学干细胞（转化）研究中心主任孙毅教授

本刊记者 王 军

专家简介：

孙毅，教授，现任同济大学医学院再生医学系主任、同济大学干细胞（转化）研究中心主任、同济大学医学院干细胞研究同济医院临床转化中心主任，中组部“千人计划”获得者。

1987年获得复旦大学生物化学专业学士学位，1996年获得凯斯西储大学神经生物学博士学位，1996年至2001年在哈佛大学开展发育生物学博士后研究工作，2001年至今受聘于加州大学洛杉矶分校（UCLA），现任精神病学和行为科学系/分子和医学药理系终身教授。其中，2008至2009年曾担任葛兰素史克（中国）有限公司干细胞研究部总监，2009年至今担任同济大学再生医学系主任、同济大学同济医院干细胞中心主任、同济大学医学院干细胞研究同济医院临床转化中心主任，2010年入选中组部第五批“千人计划”。

孙毅教授长期致力于神经干细胞向特定神经元和胶质细胞分化过程中的细胞内信号传导通路和表观遗传机制研究，带领她的团队发现了在调节细胞衰亡和神经元/胶质细胞分化时相决定中JAK-STAT信号通路、MAPKinase和PI3Kinase信号通路、Notch信号通路、basic helix-loop-helix转录因子（如neurogenin1/2、mash1和neuroD），以及DNA甲基化、组蛋白甲基化和microRNAs之间的复杂关系。曾在 Science，Cell，Nature, Neuron，Nature Neuroscience，Nature Cell Biology，PNAS, Development等杂志上发表高水平论文60余篇。她的实验室在国际上首先完成DNA产生的甲基转移酶Dnmt3a基因组启动子占位分析，是国际上最早建立把人胚胎干细胞分化成比较纯的能形成功能神经通路的人神经元方法的团队之一。

没有厚重的眼镜，而是一双明眸熠熠有神；毫无呆板的印象，而是一头卷发，优雅大气。面前的孙毅善于沟通，言辞睿智、幽默，有难得一见的新一代女性科学家的独特风采。

几年来，作为同济大学干细胞（转化）研究中心主任、我国生物医药领域的著名专家，孙毅始终把全部的心思都系在科研事业上，时刻保持着对科学事业那种新鲜而炽热的爱。孙毅说，她和她的团队都是有梦想的人。发展中国干细胞研究事业，将其推向临床应用与产业化，走在世界的前沿，是他们倾尽一生而不悔的事业。

上篇 瑰丽少年梦：兴趣指引学术之路

孙毅对生物科学的浓厚兴趣始于少女时期，并深受父亲的影响。“我父亲在中国科学院细胞生物研究所工作。那时候，父亲讲述‘没有外祖父的癞蛤蟆’的试验，我忽然发现，一个胚胎细胞能够发育成一个成体，这是多么奇妙的过程啊，仿佛有一个预先设计好的程序在一步一步地展开来。”谈起生物学，孙毅的目光满是喜悦和向往。她说，“发育的过程就是基因表达的过程”，对基因的兴趣贯穿了她的整个学习与研究生涯。

兴趣是最好的老师。1983年，孙毅放弃推免进入北京大学的机会，转而考取了最喜欢的复旦大学生物系生物化学专业。因为她深信，21世纪将是生物的世纪，就像周围的长辈们平时所说的那样。

孙毅兴趣广泛，从小到大都是。在大学里，她不但跟随学校的课程安排，认真学习本专业的知识，还自修了心中向往的胚胎发育和神经系统的课程。如今回首，正是当年自学的那一点点知识，成就了她毕生为之努力的研究方向。

事实的确如此。尽管大学毕业并顺利进入中科院细胞生物研究所攻读研究生，可孙毅心里却一直念着神经科学。终于在二年级时，她听从了内心的安排，申请退学并同时申请了在神经生物学领域颇有建树的美国凯斯西储大学神经生物学专业，开始攻读博士学位。期间，她抓住神经损伤中的一些重要调控因子展开研究，并取得突破性成果。此后，她以优异的表现进入梦寐以求的哈佛大学医学院开展博士后研究工作。为开阔眼界，她将目光转向分子水平的神经发育研究，其研究成果发表在行业权威期刊Cell（《细胞》）和Science（《科学》）上。2001年，她受聘美国加州大学洛杉矶分校医学院，担任精神病学系行为科学系、分子医药系终身教授，在组蛋白修饰、基因表达等方面均取得重要进展。

10余年时间，孙毅已成为国际上干细胞研究领域最优秀的专家之一，在一个陌生的国度里闯出了属于自己的一片天地，她所带领的团队也是国际上该领域知名的精英团队。

中篇 拳拳赤子心: 信念开启创新之路

当干细胞和再生医学的研究成为自然科学中最为引人注目的领域，其理论的日臻完善和技术的迅猛发展必将在疾病治疗和生物医药等领域产生划时代的成果，引发传统医疗手段和医疗观念的一场重大革命。孙毅看准了这一广阔前景，始终不遗余力地推动着这一学科的发展。

2009年，跨越发展中的同济大学医学院准备加大干细胞研究与产业化的发展步伐，并将橄榄枝抛向了在此领域中卓有建树的孙毅。“当时，真是一拍即合，我们双方都对干细胞研究与产业化充满期待。”孙毅表示。实际上，早在2008年，孙毅即被一家大型跨国制药公司葛兰素史克看中，并受聘担任该公司干细胞研究部总监。用多能干细胞建立新的疾病模型，进而筛选和研发新的药品，这让孙毅和她的团队兴奋异常，并全身心投入到了科研攻坚之中。当是时，同济大学医学院也为孙毅博士架设出了理想的王国。很快，她便满怀激情带领团队回国，迅速组建了同济大学干细胞（转化）研究中心。

采用干细胞治疗的多种优势是非常明显的：低毒性（或无毒性），即使不完全了解疾病发病的确切机理，治疗也可达到较好的效果，自身干细胞移植可避免产生免疫排斥反应，对传统治疗方法疗效较差的疾病多有惊人的效果……因此，身为干细胞研究专家，孙毅感到的是责任和压力，更是幸运和动力。几年来，她带领团队积极承担相关课题，大胆攻坚，不懈求索，取得了令人瞩目的成果。

众所周知，人类干细胞研究的主要任务之一是控制细胞命运特化的进程，高效率地获得定向分化的目的细胞。而此项研究选择在向神经系统细胞系分化时具有向神经管前后轴分化趋势的人胚胎干细胞为实验材料，通过对不同分化阶段的细胞系的H3K4me3、H3K27me3和DNA甲基化等表观遗传标记进行分析，构建各个细胞系特异的表观基因组图谱，研究在细胞定向分化过程中表观基因组图谱维持和变化的规律。以组蛋白修饰酶和DNA甲基化酶为靶标，采用功能获得和/或功能缺失的方法，研究在不同的细胞培养条件下，通过调控细胞分化过程中的表观遗传标记系统，从而改变各种细胞系分化趋向性的可能性和机制。实际上，这一项目的实施，不仅能够揭示人类胚胎干细胞不同细胞系的表观基因组图谱的差异、遗传性及分化后代对表观基因组图谱的记忆力，而且可望建立改写表观基因组图谱的实验技术，进而建立调控细胞定向分化的新技术。

课题组另一研究方向是采用国际上公认的iPS细胞鉴定方法及单细胞表达谱、表观遗传学谱、内源全能性基因的激活和外源重编程基因的失活等分析方法鉴定和筛选iPS细胞。在已经成熟的iPS细胞诱导技术的基础上，他们将神经系统重大疾病（阿尔茨海默病、帕金森病、小儿脊髓性肌肉萎缩症等)、患者的体细胞诱导为iPS细胞，建立疾病患者特异的iPS细胞系。

通过调控非编码RNA建立新的安全有效的iPS技术体系亦是研究团队的努力方向。孙毅表示，该课题将从三个方面入手开展研究：iPS细胞产生过程及ES细胞分化过程中发挥重要调控功能的非编码RNAs的鉴定及功能；调控体细胞重编程关键非编码RNA在iPS形成中的作用及分子机制；通过调控非编码RNA的表达建立新的安全有效地iPS技术体系。预期目标是发现能显著提高体细胞重编程效率的非编码RNAs，揭示这些具有调控功能的非编码RNAs的作用机制和表达调控模式；在体细胞重编程过程中，通过调控非编码RNAs的表达或采用非编码RNAs与小分子化合物并用的手段实现体细胞的完全重编程，建立新的安全有效地iPS诱导体系。

针对研究需要，他们进行了组织干细胞静息和活化状态的转换及多潜能性方面的研究。建立和完善了单细胞分子指纹图谱的技术平台，在此基础上阐明组织干细胞的干性维持、静息和活化状态的相互转换及多潜能性的分子机制，发现新的组织干细胞的分子标签及调节组织干细胞的干性维持、静息和活化状态的相互转换及多潜能性的关键因子。该课题的预期目标是确定组织干细胞的细胞编程差异及干细胞静息与活化状态的识别标志，揭示组织干细胞干性维持的规律。通过比较组织干细胞的表达图谱，建立单细胞表达指纹图谱，并结合基因敲除及RNA干涉技术揭示调控组织干细胞静息与活化状态的关键因子及多潜能性维持的关键因子。通过对免疫相关因子对组织干细胞的干预研究，为干细胞疗法提供新的药物靶标。

下篇 大爱系苍生：产业成就生命之路

随着经济社会的发展，生物医学已经逐渐显示出独特的优势。以生物医学发展，为人类健康造福，已经成为行业内专家的共识。因此，推动干细胞研究不断走向新进展，走向产业化与临床，是孙毅和她的研究团队矢志不渝的目标。

近两年来，为推进临床应用，中心依托自身的研究力量与科研成果已经与同济医院共同建立了同济大学医学院干细胞研究同济医院临床转化中心。中心的主要攻关目标是利用干细胞技术治疗脊髓损伤、帕金森氏症等神经退行性疾病。脊髓损伤是临床常见危重病症之一。随着现代交通运输的高速化，体育运动的极限化及暴力损伤的频繁化，脊髓损伤在全球已呈现高发生率、高致残率、高耗费和低龄化的“三高一低”局面，成为全球医学界亟待解决的重大医学问题。据统计，发达国家的脊髓损伤发病率为28.3～45人/百万人/年，在美国每年有11000人遭此损伤。2002年，北京市的脊髓损伤发病率为60／百万，比1996年上升了近10倍。脊髓损伤的病理生理涉及最初被称为原发性损伤的机械损伤，其次是级联的细胞和分子事件，构成了继发性损伤，继发性损伤包括谷氨酸兴奋毒性、自由基产生、脂质过氧化、发炎，最终导致缺血坏死或脊髓损伤后细胞凋亡。由于脊髓原发性损伤为不可逆性，目前尚无好的治疗办法，因此对脊髓损伤的治疗主要是针对继发性损伤。目前，临床上对于脊髓损伤的治疗多以外科手术减压、药物治疗和物理治疗为主，但均不能从根本上逆转脊髓损伤的病理变化。而脊髓损伤后利用细胞移植治疗的再生修复则一直都是神经科学领域的前沿课题之一。孙毅教授和她的研究团队开展的干细胞研究无疑给脊髓损伤的治疗带来了新的希望。

“在脊髓损伤治疗方面，我们的思路主要分三个方面：挽救受损神经元；促进受损神经元轴突的再生；细胞和组织移植替代。其中，细胞移植过程中最重要的两个问题是种子细胞的来源和种子细胞在受体体内的存活率及功能整合的问题。”孙毅介绍道。

同济大学干细胞（转化）研究中心副主任、中心的“大管家”薛志刚教授告诉我们：“尽管临床转化之路需要一个长期的过程，但是我们仍然对未来充满希望。”采访中，记者获悉，这一干细胞治疗研究方向入选了由国家自然科学基金委员会举办的2012年度“双清论坛”计划，并由孙毅以及同济医院副院长程黎明教授作为主席承办此会，广受关注。据悉，“双清论坛”旨在立足于国家自然科学基金资助工作，充分发挥自然科学基金会联系国内外科学界的优势，谋划方略，繁荣理论，发展学术，激发和培育创新思想，推动科技源头创新，促进知识创新与技术创新结合。

作为另一位主要合作伙伴，同济医院血液科主任梁爱斌教授表示：“我们血液科目前要做的事情包括几个方面，一是为干细胞中心提供血液标本来源；二是在移植过程中使用一些间充质干细胞和移植的造血干细胞，降低移植物抗宿主病的发生和治疗；三是化疗和移植以后使用干细胞进行免疫调节和免疫增强。另外，在目前血源紧张的情况下，如果能够通过诱导分化，造出红细胞和血小板，将会非常了不起。我们将为此共同努力！”和医生的合作，“从实验桌到病床边”的链接，将会是孙毅教授的团队以最快的速度把他们的科研成果转化成解决病痛的良方。

从SARS大规模爆发，到手足口病流行，直至甲型H1N1流感大爆发，在一系列大规模传染性疾病面前，人类一直苦于短时间内找不到行之有效的防控办法，一旦爆发就会很快在大范围内或全球蔓延。而常规的药物开发是一个漫长的过程，无法在短时间内满足需要。常规的疫苗研制，则需要先清楚分离抗原，然后检测、筛选，到最终形成疫苗产品，这过程至少需要半年的时间。基于这一点，重大爆发性/传染性疾病的全人源抗体产业化开发成了中心又一产学研结合的着眼点，孙毅和他的研究团队提出崭新的人治疗性抗体概念。

人治疗性抗体是指，在大规模流行病 (例如：病毒感染)期间，群体中必定有个体产生自身抵御力（治疗性抗体）。“我们用重组DNA的技术，包括单细胞免疫球蛋白基因测序，把产生了综合性抗体的基因序列搞到手，在哺乳动物表达系统里大量地表达，从而大量生产特异抗体，保护未感人群，达到治疗和预防的效果。曾桥博士在这方面做了很多的工作。”孙毅表示。

“这种方法只要抽一点点血液就可以得到抗体的基因序列，应用起来十分简便。”孙毅如是说。实际上，她更看好这一方向的前景，今后他们还可能会瞄准爱滋病抗体、禽流感抗体、狂犬病、HPV（乳头瘤）乃至恶性肿瘤开展研究。

几次采访，孙毅谈得最多的不是自己，而是她所在的团队。她说，“他们每个人都是我的宝贝。”也许是受美式教育影响，她总是认为，一个人在受到鼓励的时候，总会把事情做得更好。因此，无论是带学生，还是管理团队，她都希望自己能做大家的知心人，能够给大家带来阳光。因为在内心里，她很笃定，团队中的每个人都有一颗热爱科学的心。因为，他们的所思所想也是为了更好地推动科学的发展。

包容，和谐，互爱，孙毅带领着团队不断创造着奇迹。目前，中心已与华东干细胞库建立横向合作项目“建立达到临床标准的干细胞系”，立足同济医院干细胞研究临床转化中心，建立以PD、AD、SMA为疾病模型的表观遗传学研究体系，并联合临床各科室、全面带动医院以表观遗传学为主的疾病发病机制研究、开展与临床科室的合作、建立以干细胞治疗帕金森病、脊椎损伤为主的临床标准化体系。同时，还将与罗氏企业建立利用干细胞疾病模型筛药研究平台。此外，受科技部委托筹建中美（加州）干细胞研究中心的工作亦进展顺利，一些干细胞转化研究合作项目正在洽谈之中。

因为有梦想，孙毅的生活忙碌而精彩；因为有梦想，孙毅和她的团队才不怕天高海阔，才能向着瑰丽的人生勇敢前行！

同济大学干细胞（转化）研究中心简介

同济大学干细胞（转化）研究中心正式成立于2009年9月。在同济大学校长裴钢院士、同济大学医学院及相关领导的大力支持下，中心先后从国内外引进了一批优秀的干细胞研究领域科学家，包括中心主任孙毅博士（美国UCLA终身教授，入选中组部“千人计划”）、范国平博士（美国UCLA终身教授）、颜桥博士、李思光博士、徐俊博士、罗玉萍博士、薛志刚博士、刘上峰博士、刘海亮博士等10余人，并组建了一支拥有40余人的高素质科研团队。中心的发展目标是力争三年内成为国内一流、国际知名的干细胞基础及临床转化医学研究基地。

中心致力于干细胞领域研究，专注于干细胞与发育、分子遗传学与干细胞再生医学、表观基因组学和干细胞以及神经生理学与疾病模型等重点方向的研究。中心成立至今，已自购专用实验室设备120余件，其中包括实时定量PCR仪、高通量数据分析站、电生理显微镜等高端设备。截止2011年底，中心已申请多项国家科研课题，主要包括国家973计划、国家自然基金重大研究计划、新世纪优秀人才支持计划、国际科技合作项目等。

2010年底，与同济医院联合成立干细胞临床转化中心，着力于非编码RNA在干细胞分化发育中的调控机理；干细胞移植治疗神经系统损伤与退行性疾病的研究；基于疾病特异的iPS细胞模型发病机制的研究和药物筛选以及干细胞临床治疗标准化体系的建立等四个大方向的研究。并联合临床各科室、全面带动医院以表观遗传学为主的疾病发病机制研究、开展与临床科室的合作、建立以干细胞治疗帕金森病、脊椎损伤为主的临床标准化体系。此外，中心还与华东干细胞库建立横向合作项目“建立达到临床标准的干细胞系”;与罗氏、葛兰素史克等著名跨国公司建立利用干细胞疾病模型筛药研究平台。

干细胞与转化医学研究已成为引领生命医学未来发展的主流方向。为进一步加速干细胞与转化医学研究，同济大学干细胞（转化）研究中心愿与相关领域机构、专家，实现强强联合，优势互补，共同合作开展医学研究，加快研究成果的转化。力争在部分领域能领导国内外转化医学的潮流，提高我国生物医药的研究水平，为降低医疗成本，解决人民看病难，看病贵等问题做贡献。