小剂量抗甲状腺药物缓解毒性弥漫性甲状腺肿的临床意义

沈 屹 杨 莉

( 1浙江省台州医院路桥院区 318050; 2浙江省台州医院)

近年，日本甲状腺协会制订了毒性弥漫性甲状腺肿用药指南。该指南提出：在维持一段时期的小剂量抗甲状腺药物治疗后，即隔日服用1片抗甲状腺药物，若患者血清游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺素(TSH)在正常水平内，可停止抗甲状腺素治疗。该指南建议小剂量抗甲状腺药物(MMDT)治疗应超过6个月。然而并无太多证据支持这一论断。本研究旨在探讨MMDT的维持治疗对毒性弥漫性甲状腺肿患者停药后取得缓解的意义。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 ①依据相关临床表现及实验室检查确诊为毒性弥漫性甲状腺肿；②均经抗甲状腺药物(ATD)治疗，初始剂量由有经验的医生确定，能使甲状腺功能维持在正常水平；③停药前均行MMDT治疗2个月以上，且继续维持治疗，丙硫氧嘧啶(PTU)隔天服50mg，甲巯咪唑隔天服5mg；④停药前FT4、TSH均在正常水平；⑤用药期间未行放射性碘及手术治疗。

1.2 对象 回顾性分析本院2008-2009年收治的毒性弥漫性甲状腺肿患者102例的病历资料，所有病例均符合上述纳入标准，且资料完整。102例中男14例，女88例；平均年龄34岁(17～72岁)。

1.3 停药后监测与复发判定 停用抗甲状腺药物后每3个月监测血清FT4、TSH和促甲状腺素受体抗体(TRAb)水平。若患者血清TSH水平持续低于正常范围，则视为复发。若患者出现一过性TSH下降，但不需重新使用抗甲状腺药物很快升至正常范围，则视为短暂性甲状腺毒症的表现，不作为复发考虑。除复发患者外其余患者均视为取得缓解。1.4 统计方法 采用SPSS13.0统计学软件进行处理，P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 停用抗甲状腺药物后复发及缓解情况 停药后2年内缓解74例(72.5%)，复发28例(27.5%)。将缓解与复发分为两组，对其治疗情况进行对比分析，详见表1。

表1 两组ATD治疗情况 (月，x- ±s)

由表1可见，复发组总ATD治疗时间比缓解组略长，但两组差异无统计学意义；ATD与MMDT治疗间隔时间，缓解组比复发组要短，差异有高度统计学意义；缓解组MMDT治疗时间比复发组长，差异有统计学意义。

2.2 不同MMDT治疗时间患者缓解情况 在102例患者中，接受MMDT治疗期限＜7个月者有40例(39.2%)，7～12个月者有34例(33.3%)，＞12个月有28例(27.5%)。三组毒性弥漫性甲状腺肿取得缓解者分别有24例(60.0%)、25例(73.5%)、25例(89.3%)。三组间缓解率比较，差异有统计学意义(χ2=7.12，P＜0.05)。

2.3 停药时不同TRAb结果患者的预后 在MMDT治疗＜7个月患者中，停药时TRAb阳性有22例(55.0%)，停药后缓解11例(50.0%)；TRAb阴性有18例(45.0%)，停药后缓解13例(13/18)，缓解率明显比TRAb阳性组要高。MMDT治疗为7～12个月者中，TRAb阳性组与TRAb阴性组停药后的缓解率分别为12/18、11/16。MMDT治疗＞12个月者停药后两组缓解率分别为12/15、11/13。

3 讨论

毒性弥漫性甲状腺肿是一种器官特异的自身免疫性疾病，其特征是在血清中存在能与甲状腺组织起反应的自身抗体，当该抗体与TSH受体结合后激动甲状腺组织，导致甲状腺组织增生和功能亢进。ATD主要为硫脲类衍生物，药物分子中含硫基或巯基，在甲状腺中凝聚，通过阻止甲状腺球蛋白中的酪氨酸残基被碘化，而抑制甲状腺素的合成，是目前治疗毒性弥漫性甲状腺肿的首选药物。

有报道，使用ATD治疗一段固定时间后即停用的治疗方案比传统的治疗缓解率更高。而若通过MMDT治疗即可使甲状腺功能控制在正常水平，则此类患者毒性弥漫性甲状腺肿活动度往往较低。本文毒性弥漫性甲状腺肿患者缓解率较高，原因与毒性弥漫性甲状腺肿活动度较低也有一定的联系。

已有学者证实，经过一段时间MMDT治疗后能使毒性弥漫性甲状腺肿患者获得更高的缓解率。然而，这可能会使总的ATD治疗时间延长。我们发现，缓解组患者总ATD治疗时间反而比复发组稍短，至于ATD与MMDT治疗的间隔时间，缓解组比复发组的间隔时间明显要短。这一结果与较前的研究相一致[1-2]。从这里可以看出，MMDT对缓解毒性弥漫性甲状腺肿的益处与总ATD时间的延长无明显关系。

另外，我们发现MMDT治疗时间的长短与缓解率呈正相关。这可能与以下两方面原因有关：①随着高活动度毒性弥漫性甲状腺肿患者在治疗过程中由于出现复发而不断被淘汰，MMDT治疗时间越长者毒性弥漫性甲状腺肿活动度越低，取得缓解几率也越大；②正如Laurberg提出的假说[3]，毒性弥漫性甲状腺肿缓解与正常甲状腺功能的恢复相关，血清FT4、TSH水平处于正常范围时间越长，说明甲状腺功能恢复越好，取得缓解几率也越大。

有学者[2]认为，在停药时TRAb阳性者复发率比TRAb阴性者明显增高。我们发现，在MMDT治疗＜7个月的患者中，停药时TRAb阳性者所取得的缓解率较低。然而，在MMDT治疗超过7个月者，缓解情况并不受TRAb的影响。这可能是因为长时间MMDT治疗后，血清TRAb水平太低以至于不能刺激甲状腺分泌甲状腺素。总而言之，毒性弥漫性甲状腺肿患者的缓解率随着MMDT治疗时间的延长而升高。在TRAb阳性的患者中，MMDT治疗不应少于6个月，以免增加毒性弥漫性甲状腺肿复发的风险。

[1]Takasu N，Yamashiro K，Komiya I，et al.Remission of Graves' hyperthyroidism predicted by smooth decreases of thyroid-stimulating antibody and thyrotropin-binding inhibitor immunoglobulin during antithyroid drug treatment[J].Thyroid，2000，10(10):891-896.

[2]Schott M，Morgenthaler NG，Fritzen R，et al.Levels of autoantibodies against human TSH receptor predict relapse of hyperthyroidism in Graves' disease[J].Horm Metab Res，2004，36(2):92-96.

[3]Laurberg P.Remission of Graves' disease during antithyroid drug therapy. time to reconsider the mechanism?[J].Eur J Endocrinol，2006，155(6):783-786.