乙肝澳抗发现者——巴鲁克·塞缪尔·布伦博格

郭晓强

讲师，解放军白求恩军医学院生化教研室，石家庄050081

乙肝澳抗发现者
——巴鲁克·塞缪尔·布伦博格

郭晓强

讲师，解放军白求恩军医学院生化教研室，石家庄050081

巴鲁克·塞缪尔·布伦博格 乙型肝炎病毒 澳大利亚抗原 诺贝尔生理学或医学奖

巴鲁克·塞缪尔·布伦博格（1925—2011）

肝炎（hepatitis）是一种严重影响人类健康的疾病，可由多种因素引起，如病毒、酒精和药物等，其中病毒性肝炎最为常见和严重。引起肝炎的病毒有多种，如甲型、乙型、丙型、丁型、戊型肝炎病毒等。乙型肝炎在中国最为常见，有超过1亿的感染者，而全世界有约3.75亿的感染者。这些感染者部分会发展为肝硬化甚至肝癌而危及生命，每年由乙型肝炎而引起的死亡人数甚至超过艾滋病的死亡人数。但遗憾的是，目前针对病毒性肝炎尚缺乏有效的治疗方案，因此疫苗预防就处于重中之重的位置。目前的乙肝疫苗较为普遍，疫苗的成功开发源于20世纪60年代的一项突破性进展，即在乙型肝炎患者血液中鉴定出乙肝病毒表面抗原（又称澳大利亚抗原）的存在。做出这项重大发现的科学家是美国生物化学家巴鲁克·塞缪尔·布伦博格（Baruch Samuel Blumberg），他也由于这项发现而分享了1976年诺贝尔生理学或医学奖［1］。

学习医学

1925年7月25日，布伦博格出生于纽约市的布鲁克林。父亲迈耶（Meyer Blumberg）是一位律师，是来自欧洲的第二代移民。布伦博格先后在希伯来的一家教区学校和法尔罗卡韦高中（Far Rockaway High School）接受教育。法尔罗卡韦高中非常著名，培养了多位诺贝尔奖获得者，除布伦博格还包括两位诺贝尔物理学奖获得者里克特（Burton Richter）和费因曼（Richard Feynman）。在高中期间，布伦博格就表现出极强的动手能力，由于利用废弃材料制备出可正常工作的冰箱而获得大学奖学金。1943年，高中毕业的布伦博格参加了美国海军，在二战期间还在登陆舰上服役，这些经历使布伦博格对海洋充满了浓厚兴趣，在以后的工作中多次出海旅行，一方面为了兴趣，另一方面也对自己的科研有重要帮助。在军队的安排下，布伦博格在服役期间还进入位于纽约斯克内克塔迪的联合学院（Union College）进行物理学的学习，并于1946年获得理学学士学位［2］。

1946年，布伦博格进入哥伦比亚大学继续深造，最初选择数学作为专业，然而在父亲的建议下决定转而学医，做出这个决定的另一个原因是他阅读了Paul de Kruif的《微生物猎手》（Microbe Hunters）一书，因此1947年布伦博格又进入哥伦比亚大学的内科与外科学院开始学习。四年的学习对布伦博格的影响非常显著，哥伦比亚大学的基础医学研究力量非常雄厚，这为布伦博格将来的科研奠定了坚实的基础。从第三年开始，他逐渐接触临床问题，在最后的两年，寄生虫学教授安排布伦博格到南美苏里南（当时属荷兰圭亚那）的一个位于热带雨林的偏僻开矿小镇实地工作一段时间，这次经历对他将来的科研生涯具有重要的意义。布伦博格一方面提供基本的临床服务和严重公共问题调查，另一方面对当地居民的生活和工作也产生了浓厚兴趣。这里是一个人员高度混杂的地区，工厂中聚集着来自世界多地的工人，包括当地土著印第安人、印度教徒、印度尼西亚的爪哇人、非洲黑人以及中国人和犹太人等。布伦博格发现这些人对来自环境的感染因素反应存在着非常明显的差异，如非洲人比爪哇人和中国人更容易感染由蚊子传播的一种象皮病。他将这些观察结果进行整理后发表了自己的第1篇学术论文，并且也为将来的实验提供了一个研究方向和方法，如研究遗传差异对疾病的影响，重视热带疾病研究过程中的实地考察等。

科学研究

1951年，布伦博格从哥伦比亚大学毕业，并获得医学博士学位。毕业后，他花了两年时间作为内科医生和住院医师在纽约贝尔维尤医院（Bellevue Hospital）实习，这家医院挤满了城市贫民。拥挤的病房，走廊中也挤满了病人，这些景象为布伦博格留下了深刻印象。但是让布伦博格感到欣慰的是，医院员工工作积极，医院以没有赶走任何一位病人为自己最大的骄傲。1953年，布伦博格转到哥伦比亚长老会医学中心（Columbia Presbyterian Medical Center）关节炎科作为临床医学研究人员进行工作，除进行医学工作外，他还跟随梅耶（Karl Meyer）博士进行透明质酸（hyaluronic acid）的生理与生化研究。1955年，布伦博格进入牛津大学贝列尔学院（Balliol College）进行博士研究，跟随奥格斯顿（Alexander Ogston）教授继续研究透明质酸的生理和生化特征并于1957年获得理学博士学位。布伦博格还有机会与牛津大学生化系主任——1953年诺贝尔生理学或医学奖获得者克雷布斯爵士（Sir Hans Krebs）进行了多次交谈，从而极大提升了自己的生命科学理论水平。

1957年，布伦博格开始了自己的第一次西非之行，到达了尼日利亚。在这里他收集了当地几个人群的血样，包括一些游牧民族和他们的家畜，重点开始研究血清蛋白和血红蛋白的遗传多态性。随后，布伦博格还进行了几次旅行，从世界多个地方包括菲律宾、印度、日本、加拿大、斯堪的纳维亚半岛和澳大利亚收集标本，以更确定的数据来证实自己的发现。之所以进行这方面的研究是由于在实际考察中发现许多神秘问题与人种有关，如非洲土著人携带更多的镰刀型贫血易感基因，西班牙巴斯克妇女中存在高比例的携带与未出生婴儿具有排斥效应的抗体而导致不孕和高比例流产。遗传与疾病关联最著名的例子就是镰刀型贫血，在非洲人群中携带两个血红蛋白突变基因由于出现严重贫血而通常在胎儿期死亡，但是如果未带有该突变基因则容易感染疟疾死亡，因此只有携带一个血红蛋白突变基因的个体在非洲地区才更容易存活。

1957年，布伦博格加入位于马里兰州的美国国立卫生研究院。由于正在研究多态性和疾病的关系，因此专门建立了地理医学与遗传学部，由布伦博格任主任，领导一个研究小组专门进行该方面研究。该小组包含了来自多个领域的科研人员，从而进一步促进布伦博格的研究。在研究中，布伦博格还注重和多个领域的专家，包括物理学家、化学家、地质学家、古人类学家、生物学家和医学家等合作，以拓展对一个问题的思考和看法。布伦博格与同事通过研究基因多态性和疾病敏感性之间的关联而获得了大量有意义的数据，但是缺乏真正意义上的科学突破，以至于一些研究人员认为布伦博格的研究更像是在旅行而不是在做科研；但是就在这种坚持不懈的探索中，一次偶然的实验最终促使乙肝表面抗原的发现。

乙肝表面抗原的发现

1963年，布伦博格在筛选数以千计的血样时偶然发现一位纽约血友病患者血清可以与一位澳大利亚原住民的血液发生反应，将这种神秘的物质称为澳大利亚抗原（Australia antigen，Au）［3］，但对这种抗原的本质和意义却一无所知。布伦博格和同事进一步对血样测试发现，Au主要在亚洲和非洲人群中流行，但在北美和欧洲人群中较为罕见，由于许多白血病患者中均存在该抗原，因此开始认为Au可能是白血病的标志物。然而在随后对唐氏综合征患者的血液研究发现，许多患者也存在这种抗原，因此对Au的实际意义不得而知。

1964年，布伦博格离开国立卫生研究院，加入位于费城的福克斯蔡司癌症中心（Fox Chase Cancer Center），担任临床研究的副主任，继续进行Au方面的研究工作。1966年，布伦博格发现一位以前Au检测阴性的唐氏综合征患者突然测试出阳性结果，而该患者很快发展出肝炎。这种现象在另一位唐氏综合征病人身上也被观察到。从而初步确定Au可能与肝炎有密切关联，为了进一步确定这个结论，布伦博格对多位乙肝患者的血样进行检测，结果表明Au出现高比例的阳性结果［4］。在日本和纽约的研究者开始了一系列的控制实验，最终确定了Au和乙肝病毒的联系。同年，澳大利亚抗原被鉴定为乙肝病毒的一部分，并被重命名为乙肝病毒抗原（hepatitis B virus antigen，HBsAg）。

乙肝表面抗原的发现具有极为重要的实际应用价值，最为显著的就是血液测试［5］。布伦博格对一些患有血友病患者中检测出Au的查询发现，他们都曾经输过患有乙肝的患者血液，因此为了避免这种情况的再次发生，对血库中的血液以及献血者进行Au抗原的筛选以确保血液供应的安全。1969年，对血库进行Au的筛选拓展到全世界，1971年美国血库学会开始强制进行血样肝炎测试，从而使由于输血而感染乙肝的几率下降了75%。这种测试成为第一种筛选献血者血样中乙肝病毒的方法。

乙肝表面抗原的发现的第二个应用就是疫苗的开发。1971年，布伦博格和同事米尔曼（Irving Millman）从携带Au患者的血清中开发出了乙肝疫苗并申请了专利［6］。此外还与默克公司成功签署了合作协议，在靠近费城的疫苗实验室进行疫苗生产。尽管20世纪70年代在医学界已经确定了Au和乙肝的关联，但有人对此持怀疑态度，并不相信开发的疫苗对乙肝预防和治疗有实际意义。但是这种疫苗已经注射了上万批次，尤其是1982年实现了商业化后被广泛地应用，在减少全世界尤其是亚洲和非洲乙肝的传染和发生中发挥了十分重要的作用，对减少一些高危专业人员如医务工作者的感染更是功不可没，新生儿乙肝疫苗接种也成为当前的一种强制行为。

布伦博格的深入研究还证明了乙肝病毒感染和肝癌之间存在着密切联系，因此通过注射疫苗可实现减少肝癌发生的目的，从而乙肝疫苗成为第一个能够预防人类癌症的疫苗。布伦博格发现乙肝表面抗原的重要性不久也得到了肯定，1976年，由于“在传染性疾病起源和传播新机制的重要发现”而与盖杜谢克（Daniel Carleton Gajdusek，他发现了导致库鲁病的慢病毒）分享了诺贝尔生理学或医学奖［7］。

太空生物学的研究

布伦博格除继续研究乙肝病毒外，还将自己的领域拓展到病毒学、免疫学、人类学和遗传学等。1977年开始，布伦博格还担任了宾夕法尼亚大学医学和人类学教授。此外，布伦博格还担任美国匹兹堡大学、斯坦福大学和牛津大学等多所大学的访问教授。

1983年，布伦博格来到自己读博士时的学校牛津大学贝列尔学院进行了一年的访问教授工作。考虑到他对医学的重大贡献以及作为学校的重要校友，1988年，布伦博格成为该学院的院长，这是该院历史上担任这一重要职务的第一位美国科学家。在担任院长的5年时间里，布伦博格为学院制定了“发展”计划，通过校友、基金会、公司和另一些捐献者等募集资金，布伦博格还充分挖掘学院资源，举办多样研讨会，以提升学院的实力。

1999年，布伦博格成为美国国家航空航天局（NASA）天体生物学研究所的第一任所长，着手研究宇宙生命的起源、演化、分布和最终的命运［8］。布伦博格的加入极大地推动了天体生物学的研究，当然在寻找宇宙生命过程中的难度也可想而知。在一次访谈中，布伦博格认为如果在太空中发现看起来像外星人的东西，将会感到很惊讶，而如果能找到像病毒或细菌的东西那已是足够令人吃惊。NASA前主管歌德金（Daniel Goldin）对布伦博格的评价为：通过他在NASA空间生物学的研究工作激发了世界整整一代人从事相关研究。

重要荣誉

2011年4月5日，布伦博格在位于加利福尼亚州的NASA埃姆斯研究中心（Ames Research Center）举行的国际月球探索性研究园区研讨会进行了一场简报后不久突发心脏病去世，享年85岁。布伦博格一生成果颇丰，出版了几本专著，包括最著名的具有自传性质的专著《乙肝病毒：寻找致死病毒的猎手》（Hepatitis B：The Hunt for a Killer Virus）（2002年），此外还发表了500篇左右的科研论文。布伦博格是美国科学院院士和美国艺术与科学院院士，1986年当选美国哲学学会会员，2005年还成为了学会主席。布伦博格还获得了多项重大的科研奖励，除著名的诺贝尔奖外，还包括弗莱堡大学的Eppger奖金（1973年）、现代医学杰出成就奖（1975年）、盖·尔德纳基金会国际奖（1975年）、宾夕法尼亚州授予的科学奖（1988年）、加拿大肝脏基金会授予的金奖（1990年）和美国国家发明家名人堂（1993年）等。

布伦博格是20世纪最伟大的科学家之一，其在乙肝病毒表面抗原、乙肝病毒的检验和疫苗制备，以及证明乙肝病毒与肝癌关联性的研究，对乙肝预防及减少输血感染发挥了极为重要的作用，每年由于他的发现而挽救几百万人的生命。尽管目前乙肝流行状况仍十分严重，但布伦博格的发现为乙肝的研究和下一步的研究奠定了坚实的基础。乙肝疫苗和脊髓灰质炎疫苗等是20世纪少数几种具有广泛应用的疫苗，其研制成功可看作在人类疾病预防史上具有里程碑意义的重大事件。

（2012年8月25日收到）

［1］ALTER H.Baruch Blumberg （1925—2011）［J］.Nature，2011，473（7346）：155.［2］ODELBERG W.Les prix Nobel en 1976［M］.Stockholm：P A Norstedt＆Söner，1977.

［3］BLUMBERGB S，ALTER H J，VISNICH S.A“new”antigen in leukemia sera［J］.JAMA，1965，191：541－546.

［4］BLUMBERG B S， GERSTLEY B J，HUNGERFORD D A，et al.A serum antigen（Australia antigen）in Down’s syndrome，leukemia，and hepatitis［J］.Ann Intern Med，1967，66（5）：924－931.

［5］MILLMAN I，ZAVATONE V，GERSTLEY B J，et al.Australia antigen detected in the nuclei of liver cells of patients with viral hepatitis by the fluorescent antibody technic ［J］.Nature，1969，222（5189）：181－184.

［6］ZETTERSTRÖM R.Nobel Prize to Baruch Blumberg for the discovery of the aetiology of hepatitis B［J］.Acta Paediatr，2008，97（3）：384－347.

［7］RAUNIO V K，LONDON W T，SUTNICK A I，et al.Specificities of human antibodies to Australia antigen［J］.Proc Soc Exp Biol Med，1970，134（2）：548－557.

［8］BLUMBERG B S.Baruch Blumberg—hepatitis B and beyond.Interviewed by Pam Das［J］.Lancet Infect Dis，2002，2（12）：767－771.

（编辑：段艳芳）

The Discoverer of Australia Antigen：Baruch Samuel Blumberg

GUO Xiao－qiang
Lecturer，Department of Biochemistry，Bethune Military Medical College，Shijiazhuang 050081，China

Baruch Samuel Blumberg，hepatitis B virus，Australia antigen，Nobel Prize in physiologyor medicine

10.3969／j.issn.0253－9608.2012.05.011