仿制药安全须谨慎把关

2012-10-24王中君

首都食品与医药 2012年1期

文◎王中君

▲药监工作人员在开展“非药品冒充药品”的专项检查

我国是一个以生产仿制药为主的国家，仿制药数量占上市药品总量的97%以上。如“感冒清热颗粒”是临床常见的感冒药之一，但笔者在国家食品药品监督管理局网站上对“感冒清热颗粒”进行查找，却发现有160种同名药品，分别对应着160家不同的药品生产企业。它们大多都是仿制药。仿制药相比原研药质量是否相同？仿制药的安全性如何？它是如何上市的？日前，笔者就此展开了调查。

专利药品保护期达20年

《药品注册管理办法》规定，仿制药是指注册申请我国已批准上市销售的中药或天然药物；仿制药应与被仿制药品种一致，必要时还应当提高质量标准。仿制药是与原研发药在剂量、安全性、效力（不管如何服用）、质量、作用以及适应症上相似的一种仿制品。

我国专利法对于疾病的诊断和治疗方法不授予专利权，但对于为诊断和治疗疾病而发明的各种药品、仪器，设备是可以被授予专利的。药品用于治疗疾病，受到专利法的保护。《中华人民共和国专利法》规定，发明专利权的期限为20年，实用新型专利权和外观设计专利权的期限为十年，均自申请日起计算。在国际上，一般药品专利的保护期限也是20年，世界各国的专利药品保护期到期后，其他国家和制药厂即可生产仿制药。我国的药品生产企业也可以申请注册仿制专利药。例如：目前，络活喜（苯磺酸氨氯地平片) 是世界上治疗高血压的处方量最大的品牌药物，是辉瑞公司的专利产品。专利到期后，我国有60多家药品生产企业申请到了批准文号，生产仿制药——苯磺酸氨氯地平片。

在发达国家，原研发药与仿制药疗效差别的概念已经深入到这些国家的医生和患者头脑中。在国外，患者拿着医生的处方去药店配药时，药剂师会问患者：你要原研发药还是仿制药？患者可根据病情和医生的建议作出相应的选择。

高利润带来的安全隐患

原研发药，即指原创性的新药，经过对成千上万种化合物层层筛选和严格临床试验才得以获准上市。笔者在调查中了解到，原研发药从研发到投入市场需要近15年时间和数亿美元的费用，而且研发新药具有很高的风险，并非一定成功。因此，目前，只有大型跨国制药企业才有能力研制。

由于在生产工艺，原料药等方面的不同，仿制药的疗效可能与原研发药不尽相同。同时，仿制药存在的一些药品不良反应等药品安全问题也应引起重视。北京市发布的“2010年度药品不良反应（ADR）监测数据”显示，喹诺酮类药品不良反应报告数量连续7年再居首位；896例次的左氧氟沙星不良反应报告数量连续7年居首位。在国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，与左氧氟沙星注射剂相关的严重病例报告在喹诺酮类品种中较为突出。严重不良反应事件以全身性损害、中枢及外周神经系统损害、皮肤及其附件损害、呼吸系统损害，胃肠系统损害为主。其中，过敏反应问题较为典型。笔者在调查中发现，在国家局网站的数据库中输入“左氧氟沙星注射液”，可查到117条记录，我国的左氧氟沙星注射剂都是仿制药。因为仿制药价格低、使用量大，市场上可选择品种多，收到的不良反应报告自然相对较多；原研发药价格高、使用量小，收到的不良反应报告相对较少。所以单单从不良反应方面进行比较，虽然没有可比性，不能得出原研发药比仿制药更安全的结论。但单从数字上看也应关注仿制药品的安全性问题，严把审批关，加强监督管理，保证药品质量安全。

仿制药上市须经过强制检验

《药品注册管理办法》对仿制药的申请有着较为严格的要求，其中第十二条规定，仿制药申请是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请；生物制品按照新药申请的程序申报；对于已上市药品改变剂型、改变给药途径，增加新适应症的药品注册需按照新药申请的程序申报。《中华人民共和国药品管理法》（以下简称《药品管理法》）中也规定，对于仿制药，在上市前应当强制检验。

笔者认为，还应注意的是，上市前检验的药品，是针对药品生产企业在取得药品批准文号后生产的药品，不能与注册申请中的检验混为一谈。《药品注册管理办法》第七十七条规定，省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当自受理申请之日起，5日内组织对研制情况和原始资料进行现场核查，并应当根据申请人提供的生产工艺和质量标准组织进行生产现场检查，现场抽取连续生产的3批样品，送药品检验所检验。此处的样品检验是注册申请中的检验，此时，药品还没有取得药品批准文号。

依据《药品注册管理办法》第八十一条规定，国家食药监管局药品审评中心依据技术审评意见、样品生产现场检查报告和样品检验结果形成综合意见后，上报国家食药监管局，国家食药监管局依据综合意见，做出审批决定。符合规定的，发给“药品批准文号”或者“药物临床试验批件”。仿制药首次上市前抽样检验的对象，是在药品生产企业通过技术审评，取得“药品批准文号”后生产的药品。例如：《北京市药品监督管理局关于进一步落实首批产品生产现场检查和抽验工作的通知》（京药监注〔2008〕18号）规定，一般品种在通过技术审评后，发给药品批准文号，由各省（区、市）局组织开展生产现场检查和首批产品的抽验工作，检验合格后方可上市销售。为此，北京市药监局发布了《北京市药品监督管理局关于开展首批产品生产现场检查和抽验工作的通知》（京药监注[2008]2号），制订了具体工作程序和要求。

上市前未检验就销售可能触犯刑法

笔者通过调查，发现现在一些药品生产企业手中握有很多药品批准文号，但一次也没有生产过。如果企业后来生产了药品，未按要求对生产的药品做首批上市产品生产现场检查和抽验，未经检验就销售了首批上市的药品。笔者认为，这种行为应按生产，销售假药论处。

《药品管理法》第四十八条第三款规定，依照本法，必须批准而未经批准生产、进口，或者依照本法必须检验而未经检验即销售的，按假药论处。依据《药品管理法》第七十四条进行处罚，生产、销售假药的，没收违法生产、销售的药品和违法所得，并处违法生产、销售药品货值金额二倍以上五倍以下的罚款；有药品批准证明文件的予以撤销，并责令停产、停业整顿；情节严重的，吊销“药品生产许可证”、“药品经营许可证”或者“医疗机构制剂许可证”；构成犯罪的，依法追究刑事责任。

依据2011年5月1日起施行的新的《中华人民共和国刑法》，生产销售假药罪的入罪门槛降低了。在行政执法中，药监工作人员可能会遇到仿制药首次上市前未经检验就销售的违法行为，它甚至会触犯生产销售假药罪。因此，药监执法人员和药品生产企业都不能对此掉以轻心。