痂囊腔菌素A分子构型和分子内氢键的理论研究

劳文剑，李 聪，台 虹，尤进茂

（1.中国科学院 兰州化学物理研究所，甘肃 兰州730000； 2.云南大学 化学科学与工程学院，云南 昆明650091；3.云南省第一人民医院，云南 昆明650032； 4.曲阜师范大学 化学科学学院，山东 曲阜273165）

痂囊腔菌素A分子构型和分子内氢键的理论研究

劳文剑1，李 聪2，台 虹3，尤进茂4

（1.中国科学院 兰州化学物理研究所，甘肃 兰州730000； 2.云南大学 化学科学与工程学院，云南 昆明650091；3.云南省第一人民医院，云南 昆明650032； 4.曲阜师范大学 化学科学学院，山东 曲阜273165）

用半经验量子化学AM1方法对天然苝醌化合物痂囊腔菌素A（EA）的分子构型和分子内氢键进行了研究；从EA可能的64种构型中选择16种进行了计算.结果表明，EA的X射线晶体结构对应的构型是II型左旋（A）a，a型（II－L－A－a，a）；小的生成热差值可以使得异构体间的转换容易进行，有利于发生分子内质子传递.尽管采用AM1方法计算得到的EA各种构象的平面性有所差别，但都很接近晶体的平面性.此外，EA分子内氢键键能的平均值为22.9kJ／mol；II型的氢键键能比I型的大，（9，10）位的氢键键能比（3，4）位的大；EA的平面性是由苝醌环上的侧链取代所决定，而与分子内是否存在氢键无关.

痂囊腔菌素A；分子构型；分子内氢键；平面性；理论研究

苝醌化合物是性能优良的光敏剂.它们广泛地分布于自然界中，天然产物中主要有尾孢素、痂囊腔菌素、弗莱菌素、蚜红素、枝孢素、金丝桃蒽酮、竹红菌甲素（HA）、竹红菌乙素（HB）.由于结构上的差异，它们的光敏性能亦不相同.已发现竹红菌素除了对皮肤病有显著的疗效外，还对癌细胞、艾滋病病毒有光敏杀伤作用［1］.1957年WEISS等人首次从真菌Elsinoë中分离到痂囊腔菌素［2］，直到1969年，痂囊腔菌素的结构才确定［3］.痂囊腔菌素目前发现有A，B，C，D四种.1983年，报道了痂囊腔菌素A（EA）在不同溶剂和碱性条件下的吸收光谱和荧光光谱［4］.1992年，BRAUN测定了其单线态氧的量子产率为0.94，是现在已知的天然苝醌化合物中最高的［5］.但是，目前对它只有较少的研究.自1998年以来，李聪和台虹研究组利用生物合成技术合成了EA，研究了EA的光物理和光化学性质，测试了EA对人Hce8693盲肠癌细胞增殖周期的影响和细胞凋亡的诱导作用，结合量子化学计算探讨了氮氧自由基和半醌自由基的光化学反应机理，合成并评价了一些EA衍生物的光敏活性［6－10］.此外，其他研究组的成果还有，EA对革兰氏阳性细菌具有光敏抑制作用［11］，痂囊腔菌素可以在光照下杀死植物细胞［12］.EA与肌红蛋白可以形成配合物，静态猝灭肌红蛋白的内源荧光［13］.

对苝醌化合物的理论研究已有许多文献报道，例如，张红雨等对苝醌光敏剂进行的量子化学计算，解释了若干光化学、光物理性质和一些实验现象［14－16］.张红雨等对EA的基态也做了理论研究，认为苝环的偏斜性对物理化学性质只有轻微的影响，这有助于理解EA和HA有着相似的光敏活性［17］.申亮（SHEN Liang）对EA的激发态做了理论研究，探讨了EA三线态产生活性氧物种的途径［18］.苝醌光敏剂分子内氢键和质子转移对光敏作用有重要意义.但是目前，对于EA的构型，分子内氢键还没有做过理论研究.张红雨等和易平贵等用分子力学和AM1方法对一些苝醌化合物所做的理论分析表明，用分子力学和AM1方法是可行的［19，20］.本文作者用AM1方法对EA的构型，分子内氢键进行了研究，得到的结果有助于阐明EA的光敏性的构效关系.

1 计算方法

采用Hyperchem 5.02软件中的分子力学程序MM2优化分子的初始结构，量化计算用AM1方法.总能量梯度RMS是0.419kJ／mol.

2 结果与讨论

2.1 EA的构型

由于EA酚羟基与醌羰基之间的分子内质子传递，因此使其有四种异构体，分别是I，II，III和IV型（图1）.每一种异构体又形成两种空间异构体，分别为左旋（L）和右旋（R）：二面角C6－C6a－C7a－C7为负值的构型是左旋，二面角C6－C6a－C7a－C7为正值的是右旋.EA的侧链形成一个六圆环，为半椅式构型.根据C13和C14在环上双键的上面和下面，又可以分成两种：C13在环上双键的上面而C14在环上双键的下面的构型，我们称为（A）型，C14在环上双键的上面而C13在环上双键的下面的构型，我们称为（B）型.C13和C14上的两个乙酰基又可以有直立键（a）和平伏键（e）两种位置，这两种位置决定环上的两个手性碳的手性又有S和R之分.其中，a键对应S构型，e键对应R构型，对所有的构型都是这样.因而，每一型有16种可能的构型，8对对映体.四种异构体总共有64种可能的构型，32对对映体.I，II型的构型和编号（ID）列在表1中.EA的 X射线晶体结构对应的构型是II型左旋（A）a，a型（II－L－A－a，a）［21］.

图1 EA的异构体Fig.1 The isomers of EA

表1 EA的I型和II型的构型和编号Table 1 List of EA possible configurations for Type I and Type II isomers

选择计算了I，II型的右旋12种构象和左旋4种构型的生成热，平面性和氢键键长.它们的立体结构见图2，计算结果见表2.由表2可以看出，这16种构型的生成热相差不大，最大差值仅为43kJ／mol，远小于室温下分子间碰撞产生的能量（83kJ／mol）［22］，说明这些构型在室温下即可互相转化.这提示这些异构体容易发生分子内质子传递.所选择的16种EA的构型包含4对对映体，这些对映体间生成热的最大差值仅为33kJ／mol，说明对映体可以在室温下互相转化，不能够在室温下被分离.在以前的研究中，已发现高效液相色谱和薄层色谱不能分离HA的异构体［23］.

表2 所选择EA构型的性质Table 2 Properties of selected EA configurations

分子内质子传递使EA经过III或IV型可以在I型和II型间变化，右旋构型的生成热绝对值的平均值（标准偏差，14±8.5kJ／mol）大于左旋构型（标准偏差，3±1.4kJ／mol），说明左旋构型间相对容易发生分子内质子传递.这与竹红菌甲素（HA）相反［19］.

图2 选择计算的16种EA的构型Fig.2 Selected EA 16configurations for calculation

以C6－C6a－C7a－C7的二面角来表征分子的平面性（表2），二面角的绝对值越小表示EA的平面性越好.（B）型的平面性（绝对值的平均值±标准偏差：22.1±1.4°）比（A）型（24.3±1.8°）的要好，说明EA各种构象的平面性是有所差别的.16种构型的平面性的绝对值是23.4±2.0°.EA晶体的平面性是－23.9°，所对应的构型（II－L－A－a，a）AM1计算的平面性是－26.4°，结果都很接近，都小于 HA 的平面性（－28.1°）.说明EA好于HA的平面性，这与以前的报道一致［17］.

2.2 分子内氢键

从EA构型的最优化结构分析中得到的酚羟基氢与醌羰基氧之间原子间距离都小于0.2nm（表2），在氢键的键长范围内，说明EA的酚羟基氢与醌羰基氧之间能形成分子内氢键.要想获得氢键的键能，通常的方法是，把形成氢键的分子构型的生成热，与不形成氢键的分子构型的生成热相比较，所得到的差值近似作为这种氢键键能的大小［19］.用这种方法，计算了EA左旋构型的两个分子内氢键键能.具体做法是，以EA的最优化结构作为起点，把形成氢键的羟基旋转到它的相反位置，这通过把有关它的一个二面角从初始位置增加180°来达到.对于（3，4）位的氢键，II型构型所改变的二面角是 H－O－C4－C3a，I型构型所改变的二面角是 H－O－C3－C3a.对于（9，10）位的氢键，II型构型所改变的二面角是 H－O－C9－C9a，I型构型所改变的二面角是H－O－C10－C9a.计算第二个氢键以计算第一个氢键所得到的优化结构作为起点.通过计算II型右旋（B）（II－R－B－e，e）构型的氢键所得结果，验证这样的计算方法是可行的，即从II－L－B－e，e构型的（3，4）位的氢键开始计算所得到的氢键能分别是：（3，4）位的氢键键能为26.5kJ／mol，（9，10）位的氢键键能为26.1kJ／mol.从II－R－B－e，e构型的（9，10）位的氢键开始计算所得到的氢键能分别是：（9，10）位的氢键键能为26.0kJ／mol，（3，4）位的氢键键能为26.5kJ／mol.可以看出两次计算的结果基本相同，说明计算氢键的顺序对计算结果影响不大.用上述方法计算EA的分子内氢键的结果见表3.表中亦同时列出了计算所得的优化构象中的上述（3，4）和 （9，10）位的氢键四个二面角的值.

表3 EA左旋构型的分子内氢键的键能及有关二面角角度Table 3 EA intramolecular hydrogen bond energy and related dihedral angle of selected left－hand rotation configurations

从表3中可以看出，各构型的氢键键能并不相同，最小的仅为13.3kJ／mol，最大的是30.3kJ／mol.平均来说，II型的氢键键能比I型的大，（9，10）位的氢键键能比（3，4）位的大.总的平均值是22.9kJ／mol.经AM1计算后，II型优化结构的两个氢键（3，4，和9，10）的二面角的绝对值接近180°，而I型的两个氢键的二面角的绝对值与180°相差较大.为了说明相差较大的原因，在计算所得到的I型左旋a，e构型（I－L－B－a，e）的不形成氢键的优化构型的基础上，先去掉连接于C1和C12的侧链，然后优化结构，二面角H－O－C3－C3a由166.7°变为174.5°，二面角 H－O－C10－C9a由170.54°变为174.12°，二面角 C6－C6a－C7a－C7由－21.0°变为－33.6°，去掉连接于C2和C11的甲氧基，这三个二面角的值基本不变.因此，认为II型的两个氢键的二面角的绝对值与180°相差较大的原因与苝醌环上的C13和C14的半椅式构型的取代有关.构型I－L－B－a，e的不形成氢键的优化构型的C6－C6a－C7a－C7二面角的值（－21.0°）与EA最优化结构的值相同，说明EA的平面性与是否有分子内氢键无关，而是由苝醌环上的侧链的取代所决定.由于醌类光敏剂的平面性与1O2的量子产率有关，因此，这提示我们为提高1O2的量子产率而做的改善平面性的工作，应从改变连接于C1和C12或C6和C7的侧链的结构入手.

3 结论

EA总共有64种可能的构型.通过所选择的16个I和II型的AM1计算表明，这些异构体生成热的差远小于室温下分子间碰撞产生的能量，因而容易发生分子内质子传递.以C6－C6a－C7a－C7的二面角表征分子的平面性，EA各种构象的平面性是有所差别的，但都很接近晶体的平面性.EA各种构型之间的氢键键能并不相同，II型的氢键键能比I型的大，（9，10）位的氢键键能比（3，4）位的大.EA氢键键能平均值是22.9 kJ／mol.EA的平面性与是否有分子内氢键无关，而是由苝醌环上的C13和C14的半椅式侧链的取代所决定.

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Theoretical study on molecular configuration and intramolecular hydrogen bond of Elsinochrome A

LAO Wenjian，LI Cong，TAI Hong，YOU Jinmao
（1.Lanzhou Institute of Chemical Physics，Chinese Academy of Sciences，Lanzhou730000，Gansu，China；2.School of Chemical Science and Technology，Yunnan University，Kunming650091，Yunnan，China；3.The First People＇s Hospital of Yunnan Province，Kunming650032，Yunnan，China；4.College of Chemistry Science，Qufu Normal University，Qufu273165，Shandong，China）

The molecular configuration and intra－molecular hydrogen bond of natural perylenequinone elsinochrome A （EA）were examined with semi－empirical quantum chemical method AM1.Sixteen configurations were selected from 64possible configurations and calculated.Results indicate that the X－ray crystal structure of EA corresponds to type－II left－hand rotation a，a configuration（II－L－A－a，a）.A small difference in formation heat allows easy inter－transformation among various isomers，which facilitates intra－molecular proton transfer.Besides，though the planarities of EA configurations calculated with AM1method are somewhat different，they are all similar to those of X－ray crystals.Moreover，the average intra－molecular hydrogen bond energy of EA is 22.9kJ／mol.The hydrogen bond energies of type－II configuration are larger than that of type－I configuration，while hydrogen bond energies at（9，10）positions are greater than that at（3，4）positions.Furthermore，the planarity of EA is determined by side－chain substitution on perylenequinone ring and is not dependent on whether or not intramolecular hydrogen bond exists.

elsinochrome A；molecular configuration；intra－molecular hydrogen bond；planarity；theoretical study

O 641.6

A

1008－1011（2012）04－0085－06

2012－01－15.

劳文剑（1968－），男，博士，研究方向为分离分析科学.E－mail：laowjbj＠hotmail.com.