皮下埋置卡马西平致中毒性表皮坏死松解症型药疹一例

刘建军，吕世超，杨鹤鸣，李 斌，刘军连，夏天保

中毒性表皮坏死松解症(TEN)型药疹是药疹中最严重的一型，常见致敏药物有抗生素（头孢菌素、青霉素、磺胺）、解热镇痛药、抗痛风药（别嘌醇）、抗癫痫药（巴比妥类、卡马西平）等，其中卡马西平诱导Stevens Johnson综合征（Stevens Johnson syndrome，SJS）/TEN的发生率为14/10万[1]。以往报道卡马西平诱导的TEN均为口服引起，皮下埋置卡马西平引起的TEN少见文献报道。笔者成功治愈1例由皮下埋置卡马西平致TEN型药疹的患者，现报告如下。

临床资料

患者，女，38岁。主因全身皮肤红斑、水疱、大疱伴黏膜损害4 d，于2011年1月14日来我院就诊。患者8 d前因癫痫病就诊于当地诊所，予以双上臂外侧皮下埋置卡马西平片400 mg治疗, 并口服“丙戊酸钠”。4 d后双下肢出现粟粒至豆粒大的红斑，未予治疗。 皮损迅速累及躯干、面部，部分红斑上出现水疱、大疱，口腔、外阴黏膜糜烂，并伴有发热。1周后就诊于当地医院，诊断为多形红斑型药疹。用镊子取出“残留的卡马西平”，并给予地塞米松15 mg静脉滴注、左西替利嗪口服1 d，皮损无好转。患者既往有癫痫病史2年，共发作5次,未接受过药物治疗。体格检查：T 38.1 ℃，P 88次/min，R 20次/min，BP 100/60 mm Hg，体重52 kg。发育正常，急性病容，巩膜无黄染，全身浅表淋巴结不增大。皮肤科检查：眼结膜充血，口腔和外阴黏膜糜烂、渗出（图1a），面部水肿性暗红斑，躯干、四肢散在大小不等的暗红斑，部分红斑上有松弛性水疱、大疱（图1b）。尼氏征阳性。整个表皮剥脱面积约70%，双侧上臂外侧各有一个约1 cm×0.3 cm大的创口（图1c）。实验室检查：血常规中白细胞5.0×109/L、单核细胞10.74%，尿常规中白细胞、红细胞、上皮细胞及细菌计数均高于正常，粪常规正常；肝功能、肾功能、血电解质、白蛋白均正常。根据病史、临床症状、皮损特征及表皮剥脱面积，诊断为TEN型药疹。

图1 中毒性表皮坏死松解症型药疹患者面部、背部和上肢皮损

入院后给予甲泼尼龙60 mg/d[1.5mg/(kg·d)]静脉滴注，保护胃黏膜、补钾等对症支持治疗及皮肤黏膜护理。2 d后体温降至正常，但皮损继续加重，遂对药物埋置部位进行扩大清创术。清创范围直径约2 cm，深达肱骨深肌层，持刮匙缓慢刮出较多坏死物质，部分呈颗粒状（可能是药物残渣），再以过氧化氢、生理盐水冲洗伤口，油纱条引流，无菌纱布加压包扎。以后每日冲洗伤口和换药。将甲泼尼龙剂量增至80 mg/d，并给予静脉注射用人免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）20 g/d，同时加强营养支持和皮肤黏膜护理。鼓励患者口服肠内营养乳剂（瑞素）1 500～2 000 ml/d，保证摄入热量＞ 6 276 J/d，待病情略有好转后再添加高蛋白流食。定期紫外线消毒病房，更换床单，生理盐水冲洗双眼，外用眼药水及眼药膏，用含有利多卡因和制霉菌素的生理盐水漱口，庆大霉素和硼酸溶液湿敷口唇和外阴黏膜糜烂处。为了减轻因翻身导致的表皮剥脱，鼓励患者尽可能多坐、多站。使用红外线照射糜烂面，并外涂夫西地酸乳膏，该例患者未发生大面积感染及败血症。3 d后原有水疱开始干涸、黏膜糜烂面渗出减少，1周后皮损继续好转，甲泼尼龙减至70 mg/d，以后根据皮损改善情况缓慢减量，1个月后皮损痊愈而出院。患者出院后自服丙戊酸钠，未发生药物不良反应，确证TEN型药疹是由皮下埋置卡马西平所致。

讨论

TEN主要由药物引起，也有报道由肺炎支原体感染引起者[2]。TEN的发病机制还不完全清楚，研究证实TEN是机体针对药物成分发生的一种特异性迟发型超敏反应。免疫组化检查发现皮损内有CD8+T细胞（表皮内）和CD4+T细胞（真皮内）浸润进一步支持该观点[3]。TEN的组织病理学特征是角质形成细胞凋亡引起的大范围表皮坏死，而角质形成细胞的凋亡可能是通过T细胞膜上的FasL与角质形成细胞膜上的Fas结合和细胞毒效应T细胞分泌的颗粒溶素导致的[3,4]。巨噬细胞和角质形成细胞分泌的肿瘤坏死因子（TNF）-α在诱导角质形成细胞凋亡或吸引细胞毒效应T细胞过程中也起一定的作用[5]。本例患者属非常规用药引起的重症药疹,从变态反应学上看，皮下给药较口服更容易致敏，对于卡马西平类药，不宜推荐皮下给药。

目前对于TEN还没有标准化的治疗方案，首先停用或清除可疑药物是极其重要的。本例患者是由皮下埋置卡马西平片引起的，药物在局部能存留2周左右，因此局部清创是早期治疗的关键，仅用镊子等器械取出药物是不够的。治疗TEN的药物包括糖皮质激素、IVIG、TNF抑制剂、环孢素、环磷酰胺、沙利度胺等，但这些药物的有效性还存在争议，需要进一步研究明确。一项回顾性的比较研究结果表明，糖皮质激素和IVIG联合治疗相对于单用糖皮质激素有降低病死率的趋势[6]。本例患者经糖皮质激素和IVIG联合治疗取得了满意的效果。IVIG的作用机制可能与其阻止Fas-FasL介导的细胞凋亡有关[7]。

加强营养支持和皮肤黏膜护理，防治继发感染，对成功治疗TEN和减少后遗症的发生也起着非常重要的作用。国外TEN患者一般被送往烧伤中心或重病监护室，按照烧伤原则进行治疗。据文献报道50%以上的TEN患者痊愈后会留下后遗症，主要包括色素沉着和色素减退斑、甲营养不良、眼部并发症（干眼症、倒睫、睑球粘连、睑内翻）、弥漫性脱发，食管狭窄、阴道粘连和包茎等[8]。本例患者除遗留少量色素沉着斑外无其他后遗症。

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