达托霉素及其衍生物生物合成的研究进展

万 涛，齐海山，陈云琳，闻建平

（1天津大学化工学院，天津，300072；2北京交通大学理学院，北京，100044）

进展与述评

达托霉素及其衍生物生物合成的研究进展

万 涛1，齐海山1，陈云琳2，闻建平1

（1天津大学化工学院，天津，300072；2北京交通大学理学院，北京，100044）

随着高致病耐药菌的不断出现，临床上对新抗生素的需求十分迫切。达托霉素作为环脂肽类抗生素的第一个产品对耐药菌有很好的杀菌效果，且制剂用药方便，毒副作用小，被公认为病原菌最后一道防线——万古霉素的最佳替代品。本文在介绍达托霉素的理化特征和抗菌活性、合成基因簇的研究成果的基础上，重点对达托霉素及其衍生物的研究状况进行了综述，对达托霉素的生产及其衍生物的开发进行了展望：结合系统生物学为已有的达托霉素产生菌进一步进行代谢工程改造提供指导；通过合成生物学使达托霉素衍生物成为新型抗生素。

达托霉素；合成基因簇；衍生物；系统生物学；合成生物学

病原菌对抗生素的普遍耐药性是全球面临的严峻挑战，每年都有成百上千耐药病原菌种出现。万古霉素曾经被公认为抗革兰氏阳性菌的最后一道防线，现在在国外已经发现了很多该药的抗性菌株。因此开发一种具有新型作用机理的能有效抑制耐药性病原菌的新型抗生素意义重大。达托霉素（Daptomycin）是一种由玫瑰孢链霉菌（Streptomyces roseosporus）中通过非核糖体蛋白合成酶（NRPS）机制合成的由13个氨基酸和一个正癸酸脂肪酸尾组成的环脂肽类新型抗生素[1]。其在体外对大多数革兰氏阳性菌均有抑制作用，而且对许多耐药菌，如耐万古霉素的肠球菌（VRE）、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）和凝固酶阴性的葡萄球菌（CNS），仍具有较强的活性[1-2]。被公认为万古霉素的最佳替代品。

本文主要对达托霉素的理化特征和抗菌活性、合成基因簇的研究成果、达托霉素及其结构衍生物的研究状况进行了综述，同时结合系统生物学和合成生物学对达托霉素的生产及其衍生物的开发进行了展望。

1 达托霉素的理化特征和抗菌活性

达托霉素，化学名为N-癸酰-L-色氨酰-L-天冬酰胺酰-L-天冬氨酰-L-苏氨酰甘氨酰-L-鸟氨酰-L-D-天冬氨酰-D-丙氨酰-L-天冬氨酰甘氨酰-D-丝氨酰-threo-3-甲基-L-谷氨酰-3-丙氨酸ε1-内酯，其表观分子式为 C72H101N17O26，相对分子质量为1620.67[3]，化学结构式如图1。

达托霉素具有在体外抗绝大多数的临床革兰阳性菌的作用。对于那些可选择的抗生素很少的耐药菌，如耐万古霉素的肠球菌（VRE）、耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）、糖肽类敏感的金葡菌（GISA）、凝固酶阴性的葡萄球菌（CNS）和耐青霉素的肺炎链球菌（PRSP）的感染具有有效的杀菌和抑菌效果[4]。达托霉素2003年被FDA批准用来治疗由革兰氏阳性菌引起的皮肤和皮肤结构感染，并于2006年被 FDA批准用来治疗由革兰氏阳性菌引起的菌血症和由金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）引起的右侧心内膜炎[5]。

达托霉素的抑菌作用依赖于Ca2+，其作用机制比较新颖，具体机理还没有得到彻底的阐明。达托霉素不能透过细胞膜，在Ca2+存在的条件下，形成由 14～16个分子组成的寡聚分子胶团将以非共价键的形式结合到细胞膜上达托霉素的作用靶位结合蛋白（DBPs），该蛋白已由Boaretti M和Canepari P分离得到[6]。达托霉素可扰乱细胞膜对氨基酸的转运，从而阻碍细菌细胞壁肽聚糖的磷壁(酸)脂质（LTA）的生物合成[7]，改变细胞质膜的性质；另外，它还能通过破坏细菌的细胞膜，使其内容物外泄而达到杀灭细菌的目的。也有报道是其与细胞膜的结合，导致膜电位的降低，从而破坏胞内 RNA和DNA的合成，最终抑制细菌生长[8]。

基于以上研究，达托霉素作用的机理假设模型被提出[6,9-10]。这一模型认为，达托霉素在Ca2+的存在下，先有14～16个分子形成寡聚分子胶团，这个达托霉素的聚会胶团将达托霉素运送到革兰氏阳性致病菌的细胞膜，以较高的局部浓度和有效的杀菌构象作用于细胞膜。达托霉素胶团然后侵入革兰氏阳性病菌细胞膜，造成细胞膜的破损，导致细胞内溶质外泄，细胞去极化，从而将病菌杀死（如图 2）。

图1 达托霉素结构式

2 达托霉素合成基因簇

1996年，M cHenney等[11]将转座子 Tn5099、 Tn5096插入S. roseospous(ATCC31568) 染色体时发现，Tn5099诱导的转化子达托霉素产量，以及产红、黑色素的性状发生改变。根据筛选出的5株不产或低产达托霉素的转化子，判定达托霉素的合成基因簇位于染色体的Dral和AsnI片段上。进一步研究表明，达托霉素的合成基因位于S. roseospous线型染色体400～500kb的片段上[12]。

作为环脂肽类抗生素，达托霉素也是由非核糖体蛋白合成酶 Non-Ribosomal Peptide Synthetase（NRPS）指导合成的，NRPS同时具备聚合酶和指导合成模板的作用[6,13]。2005年，M iao等[14]克隆了达托霉素生产菌的编码基因，阐明了达托霉素生物合成基因簇。达托霉素合成基因簇的结构与功能如图3所示。合成基因簇长达128 kb，其中dptA、dptBC、dptD三个大片段基因分别编码 NRPS的DptA、DptBC和DptD三个亚基。DptA主要负责Trp1至Gly5前5个氨基酸前体的缩合；DptBC指导合成Orn6到D-Ser11肽链的合成，而DptD负责最后两个非蛋白氨基酸3mGlu12和Kyn13的缩合。NRPS上游的dptE，dptF分别编码ACP酰基合酶和酰基载体蛋白，参与达托霉素的酰化过程：正癸酸在ACP酰基合酶催化下形成正癸酰AMP，继而被传递到酰基载体蛋白上，酰化达托霉素的Trp尾，以开启达托霉素合成的第一步。而下游的附属基因dptG是一个达托霉素合成正调控基因，其作用的具体机理尚未明确；dptH在达托霉素合成的过程中起到纠错作用，清除错误引入的前体，以提高合成效率。dptI和dptJ则编码达托霉素非蛋白氨基酸特殊前体。dptI编码甲基转移酶，是合成3mGlu的关键酶；dptJ则编码色氨酸2,3双加氧酶催化Trp有氧降解合成Kyn。

图2 达托霉素的作用机理假设模型[6]

图3 达托霉素合成基因簇的功能与结构

3 达托霉素及其衍生物的合成

3.1 前体导向发酵法合成达托霉素

研究发现，在达托霉素的发酵液中流加不同的脂肪酸或脂肪酸酯，利用微生物自身的生物转化作用，可以直接合成带有不同侧链的A 21978C衍生物。首先通过玫瑰孢链霉菌发酵生成母核化合物 A 21978C，然后向发酵液中补加前体癸酸以提供侧链，通过生物酰化作用合成达托霉素。采用广布多点的方法分散添加癸酸，产出的达托霉素为A 21978C的主要成分，并易于纯化。目前该方法已成为达托霉素的主流生产方式。Bertetti等[15]在发酵时流加体积比为1∶1的正癸醛和油酸甲酯的混合液，发酵230 h后，产量可达1.5 g/L。

当下达托霉素的国际研究热点，集中在达托霉素结构衍生物的开发。主要通过半合成修饰法、酶化学法以及新型的组合生物技术来筛选获得具有更优特性的新型抗生素物质。

3.2 半合成修饰法合成达托霉素衍生物

达托霉素起初是作为 A21978C混合物的一个组分被分离出来的。由于A21978C中尾部含有较长的脂肪酸链的成分由于临床毒性较大，所以起初的研究是通过酯交换的方法修饰 A21978C尾部的脂肪酸链，来筛选低毒而具有高效杀菌活性的成分，这为通过替换尾部脂肪酸而获得高效达托霉素的衍生物打下了坚实的基础[16]。Debono等[17]和 Boeck等[18]从游它链霉菌Actinoplanes utahensis分离出来的高效的脱酰酶，将 A21978C中尾部的脂酰基去掉，然后再将侧链基团用亲核试剂保护，然后用活化好的脂酰基利用化学方法重新将 A21978C母核脂酰化，合成A21978C的衍生物，但这些达托霉素的脂酰基衍生物的抗菌活性均低于达托霉素。通过Edman-type降解反应将N端的两个氨基酸去掉，然后用癸酰化的各种二肽与残余的十一氨基酸肽链组合，以形成尾部两个氨基端被其它氨基酸替换的达托霉素的衍生物。发现第 2位的 D-Asp被替换成L-Asp后，衍生物的抗菌活性要比达托霉素低10倍以上。对第6位Orn的δ氨基进行酰化修饰。对一系列的Orn的δ氨基酰化衍生物的抗菌活性进行检测，发现将长链的烷基连接到Orn的δ氨基几乎不再具有抗菌活性，而将Trp连接到δ氨基上可保留抑菌活性，但此衍生物的M IC（最小抑菌浓度）大幅提高。进一步，通过Orn的δ氨基的还原型烷基化反应，可生成包括磺胺基在内的一系列苄型衍生物化合物，研究表明这些极性基团的衍生物可保留一定抗菌活性[19-21]。

3.3 酶化学法合成达托霉素衍生物

对于达托霉素合成机理的深入认识，使得综合利用有机合成和酶催化的化学酶催化方法可以用来合成达托霉素的衍生化合物。催化单元是位于NRPS的C-末端的TE-结构域。整个的NRPS酶合成机制被固基肽链合成机制所替代，即用离体的TE-结构域催化被活化的硫脂底物（此硫脂底物来模拟天然的与酰基载体蛋白连接的寡肽链）形成环化的肽链[22-26]。将来自于CDA（天蓝色链霉菌合成的钙依赖性抗生素）非核糖蛋白合成酶的 TE-结构域与达托霉素的NRPS重组而获得达托霉素的结构类似物。这种方法可以将达托霉素肽链中7个位点的氨基酸进行修饰和替换，其中包括与Ca2+结合的酸性功能位点DXDG。将第12位的3mGlu替换成Glu，与达托霉素相比，M IC提高了7倍；将第13为的Kyn替换成Trp，同样也会使M IC提高。将第Asp7和Asp9替换成Asn，衍生化合物的抗菌活性完全丧失，而将Asp3替换成Asn，则相应的达托霉素衍生物的抗菌活性没有明显降低。Kopp等[23]利用来自A54145与达托霉素NRPS的TE-结构域将线性的硫脂通过酶催化的方法环化，以合成达托霉素和A54145的杂合化合物。一个包含达托霉素环外肽链和A54145环内肽链的衍生物表现出了与达托霉素相当的M IC，这为寻找具有更高抗菌活性的杂合脂肽分子带来而来曙光。

综上，半合成修饰法和酶化学合成法，在体外合成达托霉素的衍生物，步骤繁琐，过程复杂，产物回收率低，成本高。并且由于3mGlu原料的缺乏，用化学合成或化学与酶结合催化的方法改造达托霉素母核比较困难。因此研究人员转向了利用组合生物技术来合成和筛选新的达托霉素衍生物。

3.4 组合生物技术合成达托霉素衍生物

图4 组合生物合成的研究原理

组合生物合成技术是在微生物次级代谢产物合成基因簇和合成酶机理研究的基础上，将不同生物合成基因簇亚单位进行重排或替换，并经过翻译后修饰产生新的一系列天然产物衍生物，而后从中筛选活性优于天然化合物的现代生物工程技术，如图4所示。利用组合生物合成技术，通过对达托霉素的合成基因簇进行敲除、重组、替换，可以精确的实现对达托霉素的结构修饰[27]。其它链霉菌合成的大环内脂脂肽类抗生素，如天蓝色链霉菌合成的CDA，弗氏链霉菌合成的A54145与达托霉素结构类似都有十个氨基酸的内脂大环结构，而且大环内氨基酸的种类也排布也很类似，且这3种脂肽抗生素的合成基因簇NRPS各亚基的结构和功能都很相似。这为利用组合生物技术，合成达托霉素衍生物成为可能[14,28]。而且利用λ噬菌体的RED重组系统可以将NRPS的亚基内的功能模块或整个亚基替换成其它NRPS系统的亚基或功能模块，通过将原有的亚基或模块敲除，而将重新组合的模块通过含有强启动子的表达载体重新导入玫瑰孢链霉菌，实现缺失功能的互补，从而可以合成具有新性质的脂肽类抗生素分子[27]。

组合生物技术目前已经成为国外制药公司研发达托霉素相关衍生物的主要策略。其主要在亚基互换、结构域互换、氨基酸修饰及脂肪酸修饰这4个方向上对达托霉素进行衍生化，如图5所示[29]。

图5 组合生物合成达托霉素衍生物的4个方向[30]

3.4.1 亚基互换

M iao等[30]将达托霉素的合成基因dptD（负责连接肽环上最后的两个氨基酸3mGlu12,Kyn13），与来源于弗氏链霉菌A54145合成基因簇的lptD，来源于天蓝色链霉菌CDA合成基因簇的CDAPS3进行相互替换，合成第13个氨基酸为Ile或Trp而不是Kyn的达托霉素衍生物。用lpD替换DptD后，可以保持原来产量的25%。而用CDAPS3替换DptD可以达到保持到原来产量的50%。产量的降低可能是由于dptBC与互换的基因交流的受阻。

3.4.2 结构域互换

通过精确的敲除和替换基因DptBC内部的结构域，改变NRPS结构域所结合的特定氨基酸，也可完成对达托霉素分子结构的改造。Nguyen等[27]利用插入基因tetA敲除负责编码CAAlaTE的DNA序列，随后使用编码CASerTE的DNA序列替换tetA，从而完成结构域CAAlaTE对CASerTE的替换。同样，也可以利用结构域CASerTE对CAAlaTE进行替换。将上述的改造质粒导入S. roseospruseUA431，可以成功表达出达托霉素的D-Ala11和D-Ser8衍生物。

3.4.3 氨基酸修饰

将负责编码谷氨酸甲基转运酶的DptI基因敲除，所得产物中的3mGlu12变为Glu12。研究发现3mGlu12对抗菌活性是重要的，在不同的环境下将其替换掉会导致产品M IC升高8倍或32倍[31]。许多亚基或结构域的互换，都是伴随其它改造发生的，包括删除DptI在内的一系列手段的运用可建立一个脂肽的组合文库。所得的一些新型脂肽对革兰阳性菌有很好的活性，活性最强的是修饰了第8或第11位点或两个位点都修饰了的化合物。Nguyen等[32]利用λ噬菌体重组缺陷突变型介导的组件在A54145生产菌株S. fradiae内部进行替换，通过异位反式互补系统，制得许多种新的A54145和达托霉素的杂合脂肽，其中几种化合物在牛表面活性剂存在时仍有很强活性。

3.4.4 脂肪酸修饰

在发酵过程中流加不同的脂肪酸或脂肪酸酯，达托霉素分子的侧链癸酸基可以被反异构十一烷酰、反式十二烷酰、反异构十三烷酰等基团替代，形成新的达托霉素结构类似物[17,19]。

4 结 语

目前，对达托霉素及其衍生物的生物合成研究正在朝着多尺度、系统化、合成生物学的方向发展。对模式微生物（如天蓝色链霉菌）的代谢网络、基因调控的深入研究，为研究玫瑰孢链霉菌提高达托霉素产量提供了借鉴意义；随着合成生物学的蓬勃发展，理性重构达托霉素衍生物的合成途径，使菌株按照人类的意愿来合成特定的达托霉素衍生物成为可能。

（1）对达托霉素生产菌的研究应采用系统生物学的技术手段，从构建代谢网络模型、明确达托霉素合成途径与中心代谢途径和其它胞内代谢途径之间的关系、基因调控等方面入手，逐步、系统的改变工程菌的外部生长条件和内部组成成分，观察响应，整合数据，从而得到准确、可信的模型，利用所构建的高精度模型，为已有的达托霉素产生菌进一步进行代谢工程改造提供指导。

（2）对达托霉素衍生物的合成生物学研究为开发具有更优性质的新型抗生素指明了方向。合成生物学倡导将不同的代谢途径组成“模块”，各“模块”之间按照统一的“接口”进行连接并表达相应的途径。从而理性重构达托霉素衍生物的合成途径，使菌株按照人类的意愿来合成特定的达托霉素衍生物。达托霉素抗菌机制的阐明及药物新靶点的发现，为筛选新型抗生素提供了有效突破口。随着合成生物学的蓬勃发展以及针对不断出现抗性菌的问题，采用自上而下法对达托霉素合成基因簇进行重新设计、改造及优化，在不久的将来，可以根据治疗性质和目的不同以构建全新的达托霉素衍生物。

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Research progress of biosynthesis of daptom ycin and its derivative

WAN Tao1，QI Haishan1，CHEN Yunlin2，WEN Jianping1
（1School of Chemical Engineering and Technology，Tianjin University，Tianjin 300072，China;2College of Science，Beijing Jiaotong University，Beijing 100044，China）

With continuous appearance of highly pathogenic bacteria which are resistant to antibiotics，the need for new antibiotics becomes much pressing in clinical medicine. As the first production of cyclo-lipotpeptied antibiotics daptomycin has effective bactericidal effect to antibiotic resistant bacteria. Because of its convenience in preparation and treatment，as well as insignificant side effects，daptomycin is the perfect replacement of vancomycin recognized as the last line of defense to pathogen. On the basis of introducing physical and chem ical characteristics，antimicrobial activity and research achievement of synthetic genetic cluster of daptomycin，this paper mainly summarizes research situation of daptomycin and its derivatives. And the paper also presents perspectives about production of daptomycin and development of its derivatives，including combining w ith system biology to provide guidance for daptomycin strains’ further metabolic engineering improvement and utilizing synthetic biology to make derivatives of daptomycin new antibiotic.

daptomycin；synthetic genetic cluster；derivative；system biology；synthetic biology

X 703；X 705

A

1000–6613（2012）07–1581–06

2012-01-12；修改稿日期：2012-02-09。

国家自然科学基金项目（21076022）。

万涛（1968—），男，博士研究生，教授级高级工程师。联系人：闻建平，教授，博士生导师，主要从事生物化工领域研究。E-mail jpwen@tju.edu.cn。