奥拉西坦＋尼莫同治疗血管性痴呆的疗效分析

王宝林

血管性痴呆（Vascular dement，VD）是在各种脑血管病基础上引起的脑功能障碍而产生的获得性智能损害综合征，主要是大脑皮质和（或）皮质下神经元因缺血缺氧等因素造成的慢性进行性损伤而致，是老年人常见的一种痴呆。本院自2008年1月～2010年12月采用奥拉西坦联合尼莫同治疗血管性痴呆，取得满意疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 符合血管性痴呆诊断标准的患者83例，随机分为2组，其中治疗组42例，男20例，女22例；年龄59～90岁，平均（66.3±2.5）岁，病程6个月～11年，平均（4.9±2.10）年。其中多发性腔隙性脑梗死痴呆22例，多发性脑梗死痴呆17例，单一梗死痴呆3例；伴高血压病者24例，高脂血症者10例，冠心病者7例，糖尿病者10例。对照组41例，男21例，女20例，年龄62～88岁，平均（64.2±3.9）岁，病程7个月～10年，平均（5.7±1.35）年；其中多发性腔隙性脑梗死痴呆18例，多发性脑梗死痴呆19例，单一梗死痴呆4例；伴高血压病者29例，高脂血症者13例，冠心病者5例，糖尿病者9例。两组年龄、性别等差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准 痴呆标准及程度判定符合美国精神病学会第Ⅳ版《精神病的诊断和统计手册》（DSM－IV）的诊断标准［1］，并且经脑CT或 MRI诊断为脑梗死（至少有2个以上梗死灶或1个大面积梗死灶）。排除标准：阿尔茨海默病或经诊断为其他原因痴呆的患者；明显的抑郁症、严重痴呆患者（即MMSE评分＜10分）、患有其他精神病或精神障碍的患者；合并有严重的心、肝、肾、造血系统以及重症糖尿病等内脏疾病；伴有严重神经功能缺损的患者（即海金斯基缺血指数（HIS）评分≥7分者）。

1.3 治疗 两组病例均根据基础病积极给予抗血小板聚集，改善脑循环，应用脑保护剂以及降压（Bp≥180／120 mmHg）、降糖、调脂、扩冠及对症治疗。治疗组：加用奥拉西坦4 g＋0.9%NaCI溶液250 ml，静滴，1次d，尼莫同（德国拜耳公司生产）30 mg，口服，3次／d，12周为1个疗程；对照组：加用胞磷胆碱0.75 g＋0.9%NaCI溶液250 ml，1次／d静滴，脑复康0.8 g，口服，3次／d，12周为1个疗程。

1.4 疗效评定标准 两组均以1疗程计算疗效，并观察不良反应。根据Folstein简易精神状态检查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）确定智力障碍程度［2］，包括时间、地点、定向力、记忆力、视觉空间功能等；MMSE评分增加＞5分为显效，增加1～4分为有效，增加＜1分为无效；用日常生活活动能力量表（ADL）判定患者日常生活活动能力，以总分20分为正常，总分＞20分则有不同程度的功能下降，积分越高说明日常生活能力越差；用神经功能缺损量表（NIHSS）评定神经功能缺损。

1.5 统计学处理 采用SPSS软件，计量资料用均数±标准差（±s）表示，治疗前后比较用t检验。

2 结 果

2.1 2组疗效见表1及表2。

表1 两组疗效比较

表2 2组MMSE、ADL、NIHSS评分比较（±s）

表2 2组MMSE、ADL、NIHSS评分比较（±s）

注：与本组治疗前比较，＊P＜0.001；与对照组比较，△P＜0.01

指标 治疗组（n＝45） 对照组（n＝45）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后MMSE 16.51±3.2 25.6±2.7＊△ 16.19±2.4 20.35±2.26＊ADL 56.16±8.23 32.25±7.20＊△ 55.71±6.29 43.12±6.37＊NIHSS 12.76±3.3 3.26±1.3＊△ 12.78±2.8 7.23±2.6＊

2.2 不良反应 患者使用奥拉西坦与尼莫同期间生命体征平稳，血尿常规及血生化检查治疗前后无明显变化；治疗组3例出现恶心等胃肠道症状，程度较轻，不影响继续用药，继续用药后不良反应消失。

3 讨 论

VD是由各种脑血管疾病引起的脑功能障碍而产生的获得性智能损害综合征。VD是老年人常见痴呆类型之一，是由于多次发作的脑梗死所致的脑组织累积性损害所致，属于可逆性痴呆［3，4］，其临床表现多种多样，主要表现为认知、记忆、语言、视觉空间功能和情感或人格障碍的获得性智能的持续性损害［5］。多数学者认为，VD的发生常与皮质病变，尤其是左侧皮质缺血及丘脑、海马缺血改变密切相关；长期慢性脑部缺血、脑代谢的改变可导致VD的发生［6］；且VD与脑部血管性病灶部位密切相关，与病灶数目呈正相关，脑血管病灶越多，痴呆发生率越高。N-甲基-D-天 冬 氨酸 受 体 （N-methyl-D-aspartate）是兴奋性氨基酸谷氨酸（Glu）的特异性受体，属配体电压双重门控的离子通道，由3种不同的亚基组成的功能复合体，目前已发现N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）至少存在7个亚单位；NMDA受体主要分布在神经细胞的突触后膜，以海马、大脑皮质和小脑最为丰富。参与学习、记忆形成及神经系统的发育等生理功能；病理情况下NMDAR还与中枢神经系统缺血性神经毒性损害密切相关［7］。研究亦发现，认知障碍还与脑内重要中枢神经结构Ca2＋平衡紊乱有关，人为的改变海马内钙离子水平可影响小鼠的记忆过程，从突触体水平上证实了记忆障碍时脑内存在钙超载现象，尤其是与学习记忆密切相关的海马区最为显著，海马突触体内游离钙与膜结合钙均极为显著升高［8］。

奥拉西坦的化学名称为2-（4-羟基-4-吡淀烷-2-酮-1-基）-2酰胺，是一种新的环 GABA（γ－氨基丁酸）衍生物，与吡拉西坦同属吡拉西坦类似药物，其药效为吡拉西坦的3～5倍。其可以通过血脑屏障，主要分布在中隔区、海马、皮层和纹状体［9］，能够激活腺苷酸激酶，增加合成；作用于N－甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体，影响长时程增强（LTP）的产生，升高大脑皮质和海马部位乙酰胆碱的转运，增加对胆碱摄取的亲和力；同时促进脑代谢，提高大脑对氧、葡萄糖的利用，有效改善记忆障碍，具有激活、保护和修复神经细胞的作用，对缺氧的大脑有保护作用［10］；还可以促进大脑皮层联络纤维突触的可塑性，调动未受损脑功能重组及功能重建，恢复神经功能，促进康复，提高患者生活质量［11］。胞磷胆碱是内源性合成磷脂酰胆碱的中间体，是构建生物膜的重要成分。中枢神经损伤后胞磷胆碱参与修复和再生，起神经保护作用；在神经介质的转移和生物电的传导中也起重要作用。胞磷胆碱对急性脑卒中、外科手术后引起的神经损伤、意识障碍，对帕金森综合征、痴呆、青光眼等有明显的临床治疗效果。近年临床上广泛用于缺血性脑卒中、脑动脉硬化、多梗死性痴呆、老年痴呆、小儿病毒性脑炎等。尼莫同（尼莫地平）为二氢吡啶类L型钙通道阻滞剂，其脂溶性高，容易透过血脑屏障，主要作用是与L-型钙通道结合，减少细胞膜钙离子通道开放数目，从而限制钙离子进人细胞，保护神经元，稳定其功能，提高对缺血的耐受性，也通过受体作用于脑血管，减少钙离子流向血管平滑肌细胞，从而调节血管张力，有抗血管收缩和抗缺血作用［12］。同时尼莫同还可以作用于神经元，特异性地结合于大脑中与学习和记忆有关的功能区，尤其是海马和皮质区。尼莫同进入脑组织后，高度特异性地与钙通道有关的受体可逆地结合，而这些受体主要分布在大脑内参与学习和记忆的海马和皮质等区域的神经元［13］。从而改善记忆、认知功能。

奥拉西坦联合尼莫同治疗血管性痴呆主要是考虑到它们之间不同的作用机制和潜在的协同作用。两组治疗前后 MMSE、ADL、NIHSS比较差异均明显（P＜0.01），说明两组精神状态及日常生活功能水平均明显改善；治疗后两组间比较，治疗组明显高于对照组（P＜0.01），从而说明两组治疗痴呆均有疗效，但治疗组比对照组具有更明显的效果，可能与尼莫同有阻止钙超载，抗血管收缩和抗缺血有关，因此本研究认为血管保护对血管性痴呆可能更为需要。本研究中治疗组仅有轻微的不良反应，且不影响继续用药，继续用药后不良反应消失。从上可以看出，奥拉西坦联合尼莫同治疗血管性痴呆具有明显的协同作用，能够显著改善患者的智力状态，控制和减轻痴呆程度，且安全有效。

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13 王爱娜，苏维国.尼莫地平注射液.中国新药杂志，1996，5（5）：341.