脂质沉积性肌病（附1例报道）

王嘉慧 李 涛 李承晏 王国瑾

脂质沉积性肌病 （lipid storage myopathy，LSM）是由于长链脂肪酸代谢通路上肉毒碱或 （和）一些酶的缺乏，直接或者间接的影响脂质代谢，导致脂质在肌纤维细胞中聚集而引起的一组代谢性疾病。1969年Bradley WG在1例近端肌无力患者的肌肉I型肌纤维中发现多少不等的脂滴沉积，首先提出并使用LSM的病理诊断［l］。本研究就1例经肌肉病理检查证实的LSM分析报道如下。

1 临床资料

患者，男，39岁。主因渐起全身肌肉无力半年，加重半月。

患者于半年前无明显诱因渐起四肢无力，以近端肌群为主，表现为行走时腰胯部无力，上下楼梯困难，长时间坐立后腰部乏力，抬头乏力，无肌肉酸痛，无呼吸困难，近半月来症状逐渐加重，咀嚼食物无力，吞咽困难，饮食差，以“多发性肌炎”收入本科治疗。

既往史：于1997、1999、2003年均因“四肢乏力”以“多发性肌炎”在某大医院就诊，给予激素、CTP、他巴唑等治疗后症状好转。

家族史：其兄有类似症状，已死亡。

查体：T36℃；P 18次／min；R78次／min；Bp 130／80 mmHg，神志清楚，皮肤巩膜无黄染，全身浅表淋巴结未扪及肿大，甲状腺无肿大，双肺呼吸音清晰，未闻及干湿罗音，心率78次／min，律齐，各瓣膜区未闻及杂音。眼球活动正常，鼻唇沟等称，伸舌居中，悬雍垂居中，反射存在、迟钝，转颈、耸肩乏力，头向前耷拉，抬起乏力。四肢远端肌力Ⅳ级，近端肌力Ⅲ级，肌肉静止肌张力低，运动肌张力减低，四肢腱反射对称减弱，病理反射未引出，全身肌肉均有不同程度的萎缩，四肢肌肉有轻度按压痛，共济运动、脑膜刺激征阴性。

实验室检查：血、大便常规正常。尿常规：尿胆红素3＋，尿酮体1＋。血生化检查：总胆红素27.4 umol／L（正常值2.0～22.0umol／L），直接胆红素8.9 umol／L（正常值0.0～7.0umol／L），肌酐36 umol／L（正常值54～133 umol／L），尿酸：530 umol／L（正常值149～407 umol／L），丙氨酸氨基转移酶50 u／L（正常值0～40 u／L），天门冬氨酸氨基转移酶107 u／L（正常值0～40 u／L），肌酸激酶986 u／L（正常值24～170 u／L），乳酸脱氢酶313 u／L（正常值114～240 u／L），肌酸激酶同功酶Ⅱ35.68 u／L（正常值0～5 u／L），乳酸脱氢酶同功酶：LD1 39.839 u／L（正常值14.800～25.400 u／L），LD3 12.840 u／L（正常值18.100～25.900 u／L），LD4 6.017 u／L（正常值7.200～13.600 u／L），促甲状腺素0.24 UIU／ml（正常值0.35～5.5 UIU／ml）。心电图：窦性心动过速，心电轴正常。肌电图：左侧三角肌胫骨前肌多相波增多，运动单位分析，时限、波幅未见异常，左侧正中神经、尺神经、胫神经、腓神经运动传导未见异常，左侧第一骨间肌、股四头肌内侧头、三角肌、胫骨前肌、右侧小指展肌未见异常自发活动，左侧股四头肌内侧头、右侧小指展肌运动单位分析，时限、波幅未见异常。肌肉活检光镜下横纹肌组织间隙增宽，部分横纹消失，透明变性，胞核减少，分布不均，可见大量脂肪滴沉积，毛细血管和纤维组织增生，未见炎性细胞浸润（图1）；电镜下横纹肌纵切面大多数横纹存在，部分区域呈节段性或片状坏死，内有脂滴沉积，并有大量溶酶体出现，线粒体无扩张，嵴未见断裂，未见炎性细胞（图2）。

图1 光镜下横纹肌组织间隙增宽，肌纤维内可见大量脂肪滴沉积（HE染色×200倍）

图2 电镜下肌细胞内增多的脂滴呈串珠状排列于肌原纤维间或质膜下（如箭头所示）（×4000倍）

诊治经过：入院后给予氨基酸、强的松60 mg／d治疗，症状有所加重，行走不能，间断性呼吸困难，10 d后给予鼻饲高肉毒碱低脂饮食（牛、羊肉为主），辅酶Q10，维生素B2，ATP等，逐渐减少至完全停用强的松，症状逐渐好转，治疗5 d后能自主饮食，拔除鼻饲管，治疗20 d后能自主行走，肌酶恢复正常，好转出院。

随访和预后：患者出院后在高肉毒碱低脂饮食情况下每隔2～3年复发1次，主要表现为行走后无力，给予左卡尼丁治疗2～5周后能完全恢复。

2 讨 论

肌肉组织的能量主要由长链脂肪酸是在线粒体内氧化而供给，肉毒碱（carnitine）与肉毒碱棕榈酰转移酶 （carnitine palmitoyltransferase，CPT）在脂肪酸的转运过程中起着重要作用 。长链脂肪酸在ATP与辅酶A合成酶的作用之下生成脂酰基辅酶A，脂酰基辅酶A与肉毒碱在CPTⅠ（位于线粒体膜外面）的作用下生成脂酰基肉毒碱辅酶A而进人线粒体内，后者在线粒体内由CPTⅡ（位于线粒体膜内面）催化再还原成为脂酰辅酶A，脂酰辅酶A在线粒体内经β－氧化，生成乙酰辅酶A后进入三羧酸循环，释放大量能量供肌肉活动。上述途径中任一环节出现障碍，将会导致脂肪酸在肌纤维沉积。

多种病因均可以导致肌纤维内脂质沉积，如与脂肪酸运转有关的肉毒碱及CPT缺乏、脂酰辅酶A脱氢酶缺乏（包括短、中、极长链及多种脂酰辅酶A脱氢酶缺乏）、线粒体呼吸链功能障碍及最近新发现的磷脂酸磷酸酶的缺乏等［2，3］。LSM临床上根据生化缺陷常可分为（1）肉毒碱缺乏型：肉毒碱是脂肪代谢过程中的一种关键的物质，是转运脂肪酸的唯一载体。肉毒碱缺乏症又分为原发性肉毒碱缺乏症和继发性肉毒碱缺乏症，前者包括原发性系统性肉毒碱缺乏症和肌肉型肉毒碱缺乏症，其中前者不仅肌肉中肉毒碱缺乏，而且血清、肝、肾、血液等处含量皆明显减少，而后者肌肉肉毒碱减少，而血清肉毒碱正常；（2）CPT缺乏型：CPT是脂肪酸向线粒体转运的限速酶，此酶的缺陷可导致LSM，主要为CPTⅡ缺陷病；（3）脂酰辅酶A脱氢酶缺乏型：其中包括多种脂酰辅酶 A 脱氢酶缺陷（multiple acyl-CoA dehydrogenation deficiency，MADD）、极长链脂酰辅酶A脱氢酶缺陷、长链脂酰辅酶A脱氢酶缺陷、短链脂酰辅酶A脱氢酶缺陷症。MADD患者尿有机酸及血酯酰肉碱水平则可升高，而确诊靠测定培养皮肤成纤维细胞的线粒体复合物I活性和基因突变研究。国内近年报道的大量LSM病例，多缺乏病因学方面的资料。血清肉毒碱／酰基肉毒碱、肌肉肉毒碱、尿有机酸及培养皮肤成纤维细胞的线粒体复合物I活性测定等可对该病初步进行生化分型，遗传学分析则可进一步确定诊断［2～7］。

而引起这些生化缺陷的原因又可分为遗传性及获得性，目前有4种经典的致病基因已被发现［4～6］：原发性肉碱缺乏致病基因是SLC22A5；多种脂酰辅酶A脱氢酶缺陷发现的致病基因包括ETFA、ETFB和ETF-DH；伴有鱼鳞病的中性脂质贮积症或Chanarin–Dorfman综合征与CGI-58基因突变有关；伴有肌病的中性脂质贮积症致病基因是PNPLA2。另外糖尿病、库欣病、酒精中毒、胃肠道功能紊乱及某些药物（如皮质类固醇激素、丙戊酸盐等）均可引起肌纤维内脂质异常增加［6，7］。

LSM的临床特点：（1）以亚急性或慢性起病；（2）病情呈发作性或波动性；（3）发病年龄跨度大，婴幼儿、儿童、青少年及成年人均可发病［8，9］；（4）临床上以四肢近端肌无力和对运动不耐受为主要表现，颈部和咽喉部肌肉也可受累，还可累及神经系统、心脏、肾脏及消化系统等，多表现为代谢性脑病、周围神经病、扩张性心肌病、复发性横纹肌溶解、肌红蛋白尿、脂肪肝、急性胰腺炎和低酮性低血糖症等；（5）发作期间血清肌酶可正常或有不同程度的升高，正常情况下细胞膜的完整和功能正常保证肌酶极少渗出细胞膜，而肌细胞破坏或细胞膜通透性增加，肌酶释放入血，其释放速度大于灭活速度，从而引起血清肌酶水平增高［10］。陈琳等推测其可能与脂质代谢障碍势必造成细胞内外环境的改变有关，内外环境失衡，胞膜的通透性增加，肌酶外流，推测此为引起血清肌酶升高的主要原因［11］；（6）LSM 肌电图主要呈慢性肌源性损害，表现为运动单位时限缩短、波幅降低或有时限缩短及波幅降低的趋势，伴有或不伴有多相波增多，但自发电位，如纤颤电位、正锐波、肌强直样放电等较少见，但也可有神经源性损害及肌源性损害同时存在［12，13］；（7）自 Bradley WG 首次提出LSM的病理诊断，至今肌活检已成为国内诊断本病的重要方法。其病理特点为［14，15］：HE染色示肌纤维中大量呈筛状空泡形成；油红O（ORO）染色示Ⅰ型纤维中大量大小不等的脂质颗粒沉积；高碘酸Schiff反应 （PAS）染色未见糖原沉积，Gomori染色未见破碎红毛样纤维 （RRF）。电镜下可见肌纤维排列基本整齐规则，部分肌细胞内见脂褐素样沉积物，部分线粒体空泡变，血管改变不明显，未见炎性细胞浸润，而部分严重者可有肌纤维坏死。

LSM诊断需依赖症状、体征、肌酶学、特殊的生化测定和肌电图、肌活检、遗传学分析等综合评价。由于技术水平的限制，某些特定的生化检测及遗传学分析较难实现。目前肌活检发现肌纤维内脂质沉积是目前临床上诊断此病的重要方法和指标。通过肌活检可区分肌纤维内肌质堆积的程度。若肌纤维内发现有大量肌滴，则应怀疑是否为原发性肉毒碱缺乏症、多种脂酰辅酶A脱氢酶缺陷症及伴或不伴鱼鳞病的中性脂质沉积症。对以反复发作的横纹肌溶解的患者，肌活检发现有中度的肌质堆积，则应怀疑CPTⅡ缺陷症、极长链脂酰辅酶A脱氢酶缺乏症及磷脂酸磷酸酶的缺乏症等［7］。本例患者的临床表现和实验室检查结果与LSM的特征相符。患者肌活检电镜下见肌纤维内脂肪颗粒呈串珠样明显增多，使LSM得到确诊。但由于条件限制，未能测定患者血清及肌肉肉毒碱水平，未能对该病进行具体分型。

该病的治疗包括（1）控制诱因，避免饥饿、受寒、感染及酗酒等；（2）肉毒碱的替代治疗：急性期 （100～400mg／kg／d），慢性期或缓解期（100～300mg／kg／d），对原发性肉毒碱缺乏的患者，尽早口服肉毒碱，则能快速改善心室功能［7］。补充肉毒碱可恢复血浆和肝脏肉毒碱水平，但肌肉肉毒碱水平仍然很低［16］，这种疗法应持续终生，若中断治疗则有猝死的危险［7］；（3）核黄素治疗（100～400mg／d），可在短期内极大改善多种脂酰辅酶A脱氢酶缺乏的患者肌无力及脑病症状；（4）辅酶Q10治疗；（5）饮食：富含中链脂肪酸饮食，由于中链脂肪酸进入线粒体内不是由CPT催化，而是由辛酰基（Octanoyltransferase）催化，故中链脂肪酸代替长链脂肪酸饮食也可作为CPT缺乏性LSM患者的肌肉能量来源，从而使症状得以控制；（6）国内外文献均有报道皮质类固醇激素对LSM 有肯定疗效［13，17］，但作用机制不明。可能与肾上腺皮质激素增强脂质分解、促进三酰甘油利用及稳定细胞膜有关［18］。本例患者予高肉毒碱低脂饮食，小剂量激素，辅酶Q10，维生素B2，ATP等症状缓解。虽未对患者进行具体生化分型，但结合该患者的临床特点和治疗转归，考虑该患者为原发性肉毒碱缺乏致脂质沉积性肌病。

LSM可以复发，以受寒及劳累为主要诱因，且有家族史的患者更易复发。因此LSM患者在冬季注意保暖，避免过度劳累对预防复发非常重要［19］。

由于此病病因复杂，表现多样，临床特点具有非特异性，常与多发性肌炎、重症肌无力、肢带肌型肌营养不良、线粒体肌病难以鉴别。对发作性非特异性肌无力患者应尽早行肌肉活检以明确诊断，综合治疗。虽然肌活检是诊断此病的重要方法和指标，但很多经过肌活检发现有肌质堆积的患者仍未能诊断此病可能与以下因素有关［6，7］：肌纤维内脂肪堆积的生理和个体间差异性限制了的病理诊断的准确性；对代谢性疾病的认知仍有不足；肌肉内脂质堆积继发于其他不是主要酶缺陷的疾病。

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