长期服用华法林对自发性脑干出血影响的流行病学调查（2001-2010年）

周爱军，王运良，李金凤，王雨童，尹红蕾

华法林预防房颤和机械瓣膜引起的心源性栓塞，以及预防和治疗深静脉血栓形成、肺栓塞已有多年历史[1]。随着人口老龄化的进展，华法林的使用明显增加。长期使用华法林似乎有增加严重出血并发症的风险，包括颅内出血。最近的研究显示，随着口服抗凝药物患者数的增加，脑出血的发病率明显增多[2,3]。尽管多数研究资料来自住院患者观察及尸检证实，但对长期服用华法林是否增加脑出血的发病率和病死率仍缺乏大样本的人群基础研究，长期服用华法林对自发性脑干出血 （spontaneous brain stem hemorrhage，SBSH）的影响迄今未见详细报道。在山东淄博市周村区，每年记录在案的脑干出血患者30多例，如前述每年口服华法林的人数呈直线上升，但对口服华法林有关的脑干出血没有详细研究。笔者进行的这项人群基础研究，目的是探讨口服华法林与发生华法林相关的SBSH之间的关系，并探讨长期使用华法林对SBSH发病率和病死率的影响。

1 资料和方法

1.1 研究对象 该研究得到患者及家属的知情同意并得到淄博市周村区伦理委员会的批准，2001-01-01～2010-12-31从周村区社保局、解放军第148医院和当地医院共收集327例SBSH患者，所有病人入院时经头颅CT扫描证实脑干出血，排除动脉瘤、血管畸形、恶性血液病、血友病、脑干肿瘤所致的出血，不包括头外伤、梗死性出血以及应用华法林以外的抗凝剂引起的脑干出血，也不包括院外病死的SBSH患者。

1.2 研究方法 所有患者在入院时采用格拉斯哥昏迷评分（GCS）进行评估并完成CT扫描，患者入院时的临床状况，分析所有的CT扫描（及其它影像研究），经有经验的神经放射学家采用平面测量法测定血肿的部位和体积。在出血后2~3个月复查CT或MRI，观察有无继发性结构异常，如果怀疑为动脉瘤性出血则立即进行血管造影。并在1年后随访。

从病历档案调取资料，统计周村区每年服用华法林的患者数，计算每年华法林使用率，每1000例服用华法林患者每年新发SBSH数目，28 d病死率及SBSH的病死比例。从住院记录中了解患者以前的血压史、抗凝药物使用情况，如患者血压反复高于 160/90mmHg（1mmHg=0.133 kPa）或长期服用降血压药物者为高血压，长期应用降糖药物或胰岛素者则为糖尿病，心脏病包括心肌梗死、冠心病、心衰和房颤。

1.3 统计学分析 采用WSPSS11.0统计程序软件包进行数据分析，分类变量比较应用χ2检验，连续变量应用斯皮尔曼相关分析，应用逻辑回归分析计算病死率的ORs和95%CI，以P<0.05作为有统计学差异。

2 结 果

从2001～2010年，笔者在淄博市周村区共证实327例首次SBSH患者，63例（19.3%）出血前服用华法林治疗，其余264例（80.7%）没有服用华法林。服用华法林的患者年龄偏大，常伴有心血管病和糖尿病，入院时出血量大于非服用华法林者。两组患者的GCS评分和高血压病史无明显不同，服用华法林的患者主要是房颤37例 （58.7%），脑梗塞9例（14.3%），心脏病 7例 （11.1%），人工瓣膜 6例（9.5%）及其它原因4例（6.4%）。5例患者同时服用阿司匹林，与其他患者相比，联合应用华法林和阿司匹林的患者入院前后血肿没见明显扩大。患者特点见表1。

非服用华法林患者的1年生存率明显优于服用华法林者（各自为66.8%和34.1%，P<0.01）。第28天、90天和365天服用华法林SBSH患者的病死率为53.4%，66.1%和63.7%，而非服用华法林者则为22.5%，26.8%和31.9%。见图1。服用华法林的SBSH患者28 d病死率（53.4%）明显高于非服用华法林者（22.5%，P<0.01）。逻辑回归分析显示服用华法林、高龄、伴有心脏病和糖尿病是28 d患者病死的独立预测因素（表2）。高龄和服用华法林也是早期病死率（1周）的明显预测因素。对华法林相关的SBSH患者的INR的研究发现，入院时INR>3.0者，28 d病例病死率60.9%。INR>3.0的患者与其他服用华法林患者的年龄、性别、糖尿病、高血压、心脏病等无明显不同，提示服用华法林患者入院时年龄与INR之间无显著相关性。

表1 327例自发性脑干出血患者的特点

图1 两组SBSH患者生存情况

表2 SBSH患者28 d病死率的逻辑回归分析

随着人口老龄化增加和预防医学的进展，每年服用华法林的人数逐年增加，2010年与2001年相比几乎增长4倍，但与服用华法林有关的SBSH没有明显增加，斯皮尔曼检验发现，服用华法林与SBSH发病率之间为阴性关系（P<0.064）。服用华法林人数的增加与华法林相关的SBSH发病率减少也呈显著线性关系（P=0.044），见表3。

表3 每1000例服用或非服用华法林SBSH的病死情况

3 讨 论

有关抗凝治疗与脑出血之间的关系已有大量报道，但对口服抗凝剂与SBSH的关系迄今还没见相关报道。本文所收集的淄博市周村区近10年来口服华法林抗凝治疗的患者资料，以探讨长期服用华法林与非服用华法林患者SBSH发病率、病死率的关系以及潜在因素的影响，为抗凝预防治疗提供理论依据[4]。在笔者的调查人群中，服用华法林的人数从2001年到2010年几乎增加4倍，但与华法林相关的SBSH的发病率没有明显增加，服用华法林有关的SBSH病死率没有增加而相应减少，相反，非服用华法林患者每年新发SBSH的发病率和病死率在研究期间保持恒定。国外一项研究发现，口服抗凝剂治疗增加脑出血的发病率，与老年人服用华法林的人数增加相一致[5]。笔者推测可能是由于他们在高危出血危险的老年中华法林使用不成比例的增加，研究之间存在的方法学不同造成的差异。笔者的研究是对某一地区的特定人群 （官方统计）服用华法林的情况与SBSH发病率进行比较，与Flaherty等[6]所用的计数单位不同，但笔者认为某些次要的方法学的不同并不能完全解释不同的研究结果。

本文结果显示，服用华法林的患者SBSH病死率是非服用华法林的2倍，可能是由于服用华法林的患者入院时血肿较大，服用华法林与高龄、心脏病和糖尿病一起是构成早期（2 d）和28 d病死率的明显和独立的预测因素，与高血压病史无明显关系。服用华法林与非服用华法林患者SBSH后1年内的病死率无显著性变化。其他研究没有显示华法林与SBSH之间血肿体积的变化，他们的研究主要是选择性病例，没有进行人群基础研究[7]。笔者认为对SBSH治疗的关键在于改善患者的功能结果，及时给予相应治疗以防止血肿扩大。在治疗期间应严密观察国际标准比值 （INR），服用华法林的SBSH患者INR>3.0者较其他患者血肿体积增大、病死率增高，因此对老年人需谨慎调整华法林的用量以维持需要的INR值（2.0~3.0）。最近几年我们开始应用凝血酶原复合物和维生素K来逆转脑出血患者的INR，也可能与SBSH病死率降低有关，但对服用华法林有关的SBSH减少还不能做出令人信服的解释。

本研究还存在某些缺陷，首先是对院前病死的患者没能进行放射学检查或尸检，以了解卒中导致的结构损害。其次，社保局对某些偏僻农村服用华法林的资料等级不全，可能低估了华法林的使用。第三，某些病例资料不全，对长期或是短期服用华法林的具体时间缺乏详细记录。但就笔者所知，该研究是首次在特定人群探讨服用华法林与SBSH发病率和病死率之间的关系，包括可靠的放射学检查排除继发性结构异常。本文结果提示，服用华法林导致SBSH早期血肿扩大，病死的风险增加，但随着使用华法林人数的明显增加，每年发生SBSH的人数并没有增加，相反呈下降趋势。

[1]Virjo I,Makela K,Aho J,et al.Who receives anticoagulant treatment with warfarin and why?A population-based study in Finland[J].Scand J Prim Health Care,2010,28(3):237-241.

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[3]Flaherty ML,Kissela B,Woo D,et al.The increasing incidence of anticoagulant associated intracerebral hemorrhage[J].Neurologym,2007,68(2):116-121.

[4]Sheth KN,Cushing TA,Wendell L,et al.Comparison of hematoma shape and volume estimates in warfarin versus non-warfarin-related intracerebral hemorrhage[J].Neurocrit Care,2010,12(1):30-34.

[5]Jeffree RL,Gordon DH,Sivasubramaniam R,et al.Warfarin related intracranial haemorrhage:a case-controlled study of anticoagulation monitoring prior to spontaneous subdural or intracerebral haemorrhage[J].J Clin Neurosci,2009,16(9):882-885.

[6]Flaherty ML,Tao H,Haverbusch M,et al.Warfarin use leads to larger intracerebral hematomas[J].Neurology,2008,71(10):1084-1089.

[7]Cordonnier C,Rutgers MP,Dumont F,et al.Intra-cerebral haemorrhages:are there any differences in baseline characteristics and intra-hospital mortality between hospital-and populationbased registries?[J].J Neurol,2009,256(2):198-202.