紫杉醇联合顺铂治疗难治型小细胞肺癌的疗效观察

高立伟，闫江涛，左一凡，武素芳，骆丽娜，兰守丽

(平顶山市平煤集团总医院肿瘤科，河南平顶山467000)

小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)对化疗敏感，依托泊苷联合顺铂(EP)方案和伊立替康联合顺铂(IP)方案是其常用标准方案。局限期SCLC有效率为80% ～90%，完全缓解(CR)率50% ～60%;广泛期SCLC有效率为50% ～70%，CR率20% ～30%。但有10%～20%的局限期SCLC和30%～50%的广泛期SCLC对化疗原发性耐药，对这部分患者的治疗缺乏标准的二线方案。我科自2010年1月至2012年1月应用紫杉醇联合顺铂治疗难治型SCLC，取得了较好的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 研究对象 入组29例经CT扫描、并经纤维支气管镜活检或CT导引下穿刺活检证实的SCLC患者，具有可测量病灶，既往曾经接受EP方案及IP方案化疗各2周期(共4周期)后疗效评价为稳定(SD)或进展(PD)的患者，随机分为2组。治疗组22例患者，年龄42～72岁，中位年龄66岁;男性17例，女性5例;所有患者ZPS评分0～2分，预计生存期≥3个月，无化疗禁忌，给予紫杉醇联合顺铂化疗。对照组7例患者，年龄48～71岁，中位年龄65岁;男性5例，女性2例;所有患者ZPS评分0～2分，给予最佳支持治疗。2组患者的临床资料详见表1。

表1 2组患者的临床资料 例

1.2 治疗方案 治疗组给予紫杉醇135 mg·m－2溶入生理盐水或质量分数5%葡萄糖注射液500 mL中静脉滴注3 h，第1天;顺铂25 mg·m－2，第1～3天，每21 d为1周期。为了预防发生过敏反应，在紫杉醇治疗前12 h、6 h分别口服地塞米松片10 mg，治疗前30～60 min给予肌肉注射苯海拉明20 mg，静脉注射西咪替丁300 mg。化疗2周期后复查胸部CT评价疗效，疾病得到控制者根据患者一般状况选择再化疗2～4周期或观察等待。对照组给予最佳支持治疗。

1.3 疗效及毒副反应评价 治疗组患者每化疗2周期后复查胸部CT，并与治疗前胸部 CT对比，按照WHO实体瘤疗效标准［1］评价近期疗效，分为CR、部分缓解(PR)、SD、PD，对于有效病例在初次评价4周后再行胸部CT检查以确认疗效，以CR+PR计算有效率，以CR+PR+SD计算疾病控制率。总生存时间为患者确诊为SCLC到死亡的时间。治疗前和治疗后每周行血常规、尿常规、肝功能、肾功能及心电图检查，毒副反应根据WHO关于抗癌药物毒副反应评定标准评价，分为Ⅰ～Ⅳ度。生存分析Kaplan-Meier法，并绘制生存曲线。

2 结果

2.1 疗效 治疗组22例患者均完成至少2周期紫杉醇联合顺铂化疗，其中5例完成4周期，CR 1例，PR 6例，SD 3 例，PD 12 例，有效率为31.82%(7/22)，疾病控制率为45.45%(10/22)，中位生存时间为6.6个月。对照组中位生存时间为4.5个月。2组患者生存曲线见图1。

2.2 化疗毒副反应 治疗组22例患者中，Ⅰ～Ⅱ度毒副反应主要为粒细胞减少(13例)、血红蛋白减少(5例)、血小板减少(2例)、恶心呕吐(17例)、肌肉酸痛(5例)、脱发(19例)、乏力(11例)，均可自行缓解。Ⅲ度以上毒副反应主要为粒细胞减少(4例)，经粒细胞集落刺激因子治疗后恢复正常，无继发感染。22例患者中未见肝功能及肾功能损害，也无治疗相关性死亡发生。

3 讨论

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，分为SCLC和非小细胞肺癌，SCLC占全部肺癌的15% ～20%，是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，具有增殖指数高、倍增时间短和扩散转移早等特点，病情发展迅速，如果不经治疗，其自然病程仅2～4个月［2］。SCLC作为一种全身性疾病，化疗是其主要治疗手段，EP方案和IP方案是SCLC的常用标准方案。SCLC对化疗敏感，局限期SCLC有效率为80% ～90%，CR率为50%～60%;广泛期SCLC有效率为50% ～70%，CR率为20%～30%。但仍有10%～20%的局限期和30%～50%的广泛期SCLC对化疗原发性耐药，对于这部分患者的治疗缺乏标准的二线化疗方案。

根据一线治疗后的反应将SCLC分为3类［3］:1)敏感型:一线治疗结束后缓解＞90 d;2)耐药型:一线治疗有效，但在治疗结束后90 d内复发;3)难治型:一线治疗无效或治疗中出现肿瘤进展。拓扑替康对一线化疗敏感、2～3个月以后进展的SCLC疗效较好［4］，已经获得美国FDA批准用于敏感型SCLC的治疗。氨柔比星对敏感型或耐药型SCLC均有很好的疗效，对于耐药型患者在中位生存时间方面明显优于拓扑替康组(6.2 个月 vs 5.7 个月，P=0.047)［5］。难治型SCLC对一线化疗方案反应差，疾病持续进展，迫切需要疗效确切的二线化疗方案，但迄今对于难治型SCLC的二线化疗方案研究较少。

SCLC的准确起源尚不清楚，可能是多潜能的支气管前细胞分化成肺癌的不同组织学类型［6］。WHO将其分为燕麦细胞型、中间细胞型和混合细胞型3种，混合细胞型是指SCLC伴有其他非小细胞肺癌的成分，常见有腺癌、鳞癌或大细胞癌。由于SCLC具有独特的生物学特征，伴随着特定的分子和细胞改变，是多基因参与和协同作用的恶性肿瘤［7］，存在着较明显的异质性，导致部分SCLC患者对标准一线化疗方案原发性耐药，表现为难治型的特点。

紫杉醇能特异性结合到小管的β位上，导致微管聚合成团块和束状并使其稳定，抑制微管网的正常重组，此外，紫杉醇还可诱导肿瘤坏死因子α基因的表达。紫杉醇作为广谱抗肿瘤药物，广泛应用于肺癌、卵巢癌、乳腺癌、头颈肿瘤、食管癌、胃癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、复发性非霍奇金淋巴瘤等。一项Ⅱ期临床试验［8］对经环磷酰胺、多柔比星、依托泊苷方案治疗后3个月内复发(即耐药型)的SCLC给予紫杉醇联合卡铂化疗，反应率为73.5%，1 a生存率为9.0%，毒副反应能够耐受。本研究观察到紫杉醇联合顺铂对于难治型SCLC患者具有较好的疗效，有效率为31.82%，疾病控制率为45.45%，与最佳支持治疗相比，紫杉醇联合顺铂治疗使难治型SCLC患者的中位生存时间得到了延长(6.6个月 vs 4.5个月)，且耐受性良好，无治疗相关死亡。总之，紫杉醇联合顺铂二线治疗难治型SCLC疗效肯定，毒副反应轻，值得进一步临床应用研究。

［1］Cheng SH，Tsai SY，Yen KL，et al.Concomitant radiotherapy and chemotherapy for early-stage nasopharyngeal carcinoma［J］.J Clin Oncol，2000，18(10):2040 －2045.

［2］Kelly K.New chemotherapy agents for small cell lung cancer［J］.Chest，2000，117(4 Suppl 1):156S －162S.

［3］Cheng S，Evans WK，Stys-Norman D，et al.Chemotherapy for relapsed small cell lung cancer:a systematic review and practice guideline［J］.J Thorac Oncol，2007，2(4):348 － 354.

［4］Kurata T，Kashii T，Takeda K，et al.A phase Ⅰ study of topotecan plus carboplatin for relapsed SCLC:WJTOG trial［J］.J Thorac Oncol，2009，4(5):644 －648.

［5］Jotte R，Conkling P，Reynolds C，et al.Randomized phase Ⅱ trial of single-agent amrubicin or topotecan as second-line treatment in patients with small-cell lung cancer sensitive to first-line platinumbased chemotherapy［J］.J Clin Oncol，2011，29(3):287 －293.

［6］储大同.肺癌［M］.北京:北京大学医学出版社，2007:38.

［7］秦叔逵，马军.中国临床肿瘤学进展［M］.北京:人民卫生出版社，2011:92.

［8］Groen HJ，Fokkema E，Biesma B，et al.Paclitaxel and carboplatin in the treatment of small-cell lung cancer patients resistant to cyclophosphamide，doxorubicin，and etoposide:a non-cross-resistant schedule［J］.J Clin Oncol，1999，17(3):927 －932.