抗痛风药非布索坦的合成工艺优化

姚 刚，杨 威

（湖北科技学院药学院，湖北 咸宁437100）

非布索坦，化学名为2－[3－氰基－4－（2－甲基丙氧基）苯基］－4－甲基－5－噻唑甲酸，为目前世界上最新的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂，其通过高度选择性地作用于该氧化酶，减少体内尿酸生成，降低尿酸浓度，从而有效治疗痛风疾病[1］。目前，痛风的发病率不断上升，并呈现出向年轻人蔓延的趋势，而国内尚无上市产品，因此，研究非布索坦的合成工艺意义重大。作者以2－（3－甲酰 基－4－异 丁 氧 基－苯 基 ）－4－甲 基－噻 唑－5－甲 酸 乙 酯（化合物Ⅲ）为原料经醛肟脱水、水解制得目标化合物非布索坦（化合物Ⅰ），并对工艺进行优化。合成路线如下：

1 实验

1.1 试剂与仪器

氢氧化钠、盐酸、乙酸乙酯、氯化钠、丙酮、异丙醇，成都科龙化工试剂厂；无水乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、盐酸羟胺，重庆川东化工厂；无水硫酸镁、无水甲酸、二水甲酸钠，天津天大化学试剂厂；上述试剂均为分析纯。2－（3－甲酰基－4－异丁氧基－苯基）－4－甲基－噻唑－5－甲酸乙酯，上海诺特生物科技有限公司。

DLSB－10／30型低温冷却液循环泵，郑州长城科工贸有限公司；R201D－Ⅱ型减压旋转蒸发仪，上海申顺生物科技有限公司；EF－2型三用紫外仪，上海安亭电子仪器厂；HX501T型电子天平，慈溪天东衡器厂；U－300型高效液相色谱仪，上海戴安仪器有限公司。

1.2 方法

1.2.1 2－（3－甲酰基－4－异丁氧基－苯基）－4－甲基－噻唑－5－甲酸乙酯（Ⅲ）的精制

向反应瓶中加入化合物Ⅲ粗品20g、丙酮700mL，开启搅拌。水浴加热至（56±2）℃，回流溶解10min，趁热过滤，除去不溶物。将滤液转入另一洁净的反应瓶中，降温至（15±2）℃，保温析晶1h。用冰盐浴降温至（0±2）℃，保温析晶2h。抽滤，用丙酮洗涤烧瓶及滤饼，尽量抽干。将物料转入单口瓶中，减压旋转烘干。得化合物Ⅲ16.0g，收率80.0%。

1.2.2 2－（3－氰基－4－异丁氧基－苯基）－4－甲基－噻唑－5－甲酸乙酯（Ⅱ）的合成[2～4］

向反应瓶中加入化合物Ⅲ的精制品10g、无水甲酸120mL，室温搅拌溶解。溶解澄清后，依次加入盐酸羟胺4.0g、二水甲酸钠14.97g。升温至（80±2）℃，反应4h后取样送检，并降温至（25±2）℃，期间有晶体析出。用冰盐浴降温至（0±2）℃，保温析晶2h。抽滤，用纯化水洗涤烧瓶并泡洗滤饼，抽干。将物料转入单口瓶中，减压旋转烘干，得化合物Ⅱ9.52g，收率96.1%。

1.2.3 非布索坦粗品的合成[5］

向反应瓶中加入化合物Ⅱ20g、无水乙醇300mL，室温搅拌均匀。滴加5mol·L－1的氢氧化钠溶液17.42mL，10min左右滴加完毕。升温至（45±2）℃，反应1.0h。停止加热，取样送检，水浴降温析晶0.5h。冰水浴降温至0℃左右，析晶1.5h。抽滤，得白色固体，转移至另一洁净的烧瓶中，加入纯水300mL，搅拌溶解。加入乙酸乙酯600mL，搅拌均匀，并用冰水浴降温至0℃左右时，滴加5mol·L－1盐酸150mL，10min左右滴加完毕。用广泛pH试纸测pH值为3左右时，撤去冰浴，将溶液转移至分液漏斗中，静置分层。收集有机相，水相用乙酸乙酯300 mL提取，合并有机相。将有机相分段浓缩，45℃减压旋蒸得白色或类白色固体即化合物Ⅰ粗品17.0g，收率91.5%。

1.2.4 非布索坦的精制[6］

向反应瓶中加入非布索坦粗品20g、无水乙醇200mL，开启搅拌，水浴加热至55～62℃，搅拌溶解。溶解后加入活性炭0.2g，搅拌脱色20min。过滤，将滤液转移至另一洁净的反应瓶中。自然冷却降温析晶0.5h。用冰盐浴降温至0℃左右，保温析晶3h。抽滤，用无水乙醇洗涤烧瓶及滤饼，抽干。将物料转入单口瓶中，减压旋转烘干，得化合物Ⅰ精制品18g，纯度99%以上，收率90%，总收率63.31%。

2 结果与讨论

2.1 非布索坦精制品的HPLC分析（图1）

图1 非布索坦精制品的高效液相色谱Fig.1 The HPLC chromatogram of purified febuxostat

2.2 1 HNMR分析（图2）

图2 化合物Ⅱ（a）和化合物Ⅰ（b）的1 HNMR图谱Fig.2 The 1 HNMR spectra of compoundⅡ（a），compoundⅠ（b）

化合物Ⅱ：1HNMR（CDCl3），δ：1.084～1.101（d，6H，2CH3），1.374～1.409（dd，3H，CH3），2.173～2.223（m，1H，CH），2.764（s，3H，CH3），3.892～3.908（d，2H，CH2），4.331～4.384（s，2H，CH2），7.001～7.023（d，1H，Ph－H），8.074～8.101（d，1H，Ph－H），8.168～8.173（s，1H，Ph－H）。

化合物Ⅰ：1HNMR（CDCl3），δ：1.084～1.101（d，6H，2CH3），2.173～2.223（m，1H，CH），2.764（s，3H，CH3），3.892～3.908（d，2H，CH2），7.001～7.023（d，1H，Ph－H），8.074～8.101（d，1H，Ph－H），8.168～8.173（s，1H，Ph－H）。

2.3 合成工艺的优化

2.3.1 化合物Ⅲ的精制

2.3.1.1 溶剂的选择

外购化合物Ⅲ的HPLC分析结果见表1 。

表1 外购化合物Ⅲ的HPLC分析结果Tab.1 The HPLC analysis results of compoundⅢ bought

由表1 可知，外购化合物Ⅲ不纯，很有可能在下一步反应中带入较多未知杂质，导致终产品难以精制合格，需将其精制后投料。

用不同溶剂精制外购化合物Ⅲ，结果见表2 。

由表2 可知，异丙醇精制效果不好，无水乙醇和丙酮精制效果较好。考虑到溶剂的统一，用无水乙醇作为精制溶剂，但实验发现无水乙醇精制的化合物Ⅲ投料时化合物Ⅱ有较多极性小的杂质（HPLC分析），且不易精制；而用丙酮精制的化合物Ⅲ投料时化合物Ⅱ只有一个极性较小的杂质。因此，选择丙酮作为化合物Ⅲ精制用溶剂。

2.3.1.2 丙酮用量的确定

实验发现，丙酮用量为30BV时，化合物Ⅲ在回流状态下才能溶解，但抽滤时极易析晶，不利于操作，损失较大；丙酮用量为35BV时，抽滤时不易析晶，利于操作；丙酮用量为40BV时，抽滤时不易析晶，利于操作，但收率下降3%左右。综合考虑，选择丙酮用量为35BV。

2.3.1.3 化合物Ⅲ精制前后的实验结果

以HPLC监测化合物Ⅲ精制前后的反应情况，结果见表3 。

表3 化合物Ⅲ精制前后的实验结果Tab.3 The experimental results for compoundⅢ before and after refining

由表3 可知，用丙酮精制的化合物Ⅲ投料，产物纯度高，杂质少。

2.3.2 化合物Ⅱ的合成

2.3.2.1 盐酸羟胺用量的确定

以HPLC监测反应情况，实验发现，盐酸羟胺与化合物Ⅲ的摩尔比分别为3.6∶1、2∶1、1.5∶1时，6h反应液的峰面积依次为95.06%、98.19%、97.78%，粗 品 纯 度 依 次 为 96.84%、98.33%、98.09%。故选择盐酸羟胺与化合物Ⅲ的摩尔比为2∶1。

2.3.2.2 二水甲酸钠用量的确定

以HPLC监测反应情况，实验发现，二水甲酸钠与化合物Ⅲ的摩尔比分别为3∶1、5∶1、7∶1时，反应液的峰面积依次为 98.19%（6h）、98.29%（5h）、98.08%（4h），粗品纯度依次为98.33%、98.82%、98.29%。综合考虑反应时间、成本和产品质量，选择二水甲酸钠与化合物Ⅲ的摩尔比为5∶1。

2.3.3 化合物Ⅰ的合成

2.3.3.1 反应时间的确定

以HPLC监测不同反应时间的实验结果见表4。

表4 不同反应时间的实验结果Tab.4 The experimental results at different reaction times

由表4可知，随着反应时间的延长，保留时间7min左右和18min左右的杂质含量增加。因此，确定最佳反应时间为1.0h。

2.3.3.2 盐酸浓度和pH 值的确定

反应时间为1.0h，保留时间18min左右的杂质是加盐酸后出现的，可以通过降低盐酸的浓度或用其它酸调pH值来调节。

以HPLC监测不同盐酸浓度和pH值条件下化合物Ⅰ粗品的纯度，结果见表5 。

由表5 可知，用5mol·L－1盐酸调pH值到3左右为最佳。

2.3.3.3 精制用溶剂的确定

以HPLC监测不同溶剂对化合物Ⅰ的精制效果，

表5 不同盐酸浓度和pH值条件下的化合物Ⅰ粗品纯度Tab.5 The purity of compoundⅠ crude at different hydrochloric acid concentrations and pH values

结果见表6。

表6 不同溶剂对化合物Ⅰ的精制效果Tab.6 The refinery results of compoundⅠ by different solvents

由表6数据进一步计算，THF－无水乙醇、二氯甲烷、95%乙醇、无水乙醇精制的收率分别为34%、63%、75.7%、90%，其中精制效果较好的溶剂为无水乙醇。

3 结论

以2－（3－甲酰基－4－异丁氧基－苯基）－4－甲基－噻唑－5－甲酸乙酯为原料，用35BV丙酮精制后，与2倍物质的量的盐酸羟胺、5倍物质的量的二水甲酸钠，在甲酸作溶剂的条件下反应得2－（3－氰基－4－异丁氧基－苯基）－4－甲基－噻唑－5－甲酸乙酯；再与5mol·L－1NaOH 溶液反应1h，然后滴加5mol·L－1盐酸，pH值为3左右，低温条件下用乙酸乙酯萃取；最后用无水乙醇进行精制，纯度达99%以上，总收率达63.31%。优化后的工艺简单易控，非布索坦纯度及收率较高，达到药用标准，适合工业化生产。

[1]伍小云，胡艾希.非布索坦（Febuxostat）[J］.中国药物化学杂志，2009，（4）：319－320.

[2]孙运强，王玉玲，周辛波，等.非布索坦合成路线图解[J］.中国医药工业杂志，2009，（12）：954－956.

[3]Pascual E，Sivera F，Yasothan U，et al.Febuxostat[J］.Nat Rev Drug Discov，2009，8（3）：191－192.

[4]张嫒.抗痛风药Febuxostat[J］.药学进展，2005，29（3）：141－142.

[5]陈燕，罗宇，吕伟.非布索坦的合成[J］.中国医药工业杂志，2009，40（1）：1－5.

[6]郑凡，钱珊，杨莉，等.非布索坦的合成[J］.中国医药工业杂志，2009，40（10）：726－728.