槲皮素金属配合物的研究进展

2012-10-15胡晓荣

化学与生物工程 2012年12期

李婷，胡晓荣，郝阳

（成都理工大学材料与化学化工学院，四川成都610051）

槲皮素（Quercetin，Que），化学名3，3′，4′，5，7－五羟基黄酮，广泛存在于植物界，具有降血压、调血脂、扩张冠状动脉、抗血小板聚集、抗炎、抗过敏、抗氧自由基和抗心律失常等多种生物活性及药理作用[1～4］，其分子结构见图1。

图1 槲皮素的分子结构Fig.1 Molecular structure of quercetin

以槲皮素为先导化合物，对其进行结构修饰或改造，可制得一系列具有相关活性的衍生物。槲皮素结构具有较高的超离域度、完整的大π键共轭体系、强配位氧原子与合适的空间构型，且具有3′，4′－二羟基和4－羰基－5－羟基，可作为金属离子的良好螯合配合体，与金属离子螯合成稳定的五元环或六元环[5］，形成稳定的配合物。研究表明，许多有机分子配体与金属配合形成配合物后，其活性明显增强。近年来，对槲皮素金属配合物的研究逐渐增多，为槲皮素的开发利用及新药研制开辟了新的途径[6］。

作者在此综述了槲皮素金属配合物的合成及其在分析检测中的应用研究进展。

1 槲皮素金属配合物的合成

1.1 国内合成进展

1.1.1 主族元素

槲皮素具有肾上腺素以及抗病毒、抗氧化、清除自由基等作用，是目前已知的功效最强的化疗药物之一[7］。硒是人和动物必需的微量元素之一，是人体红细胞谷胱甘肽过氧化酶的组成成分，具有较强的保护正常细胞和抗肿瘤作用[8］。无机生物化学研究证实，金属配合物的生物活性大都高于配体本身，但不良反应都小于配体本身[9，10］。赵义等[11］首先从槐米中提取芦丁，进一步酸水解制得槲皮素，用乙醇溶解后加入硒酸铵，水浴搅拌回流后抽滤、洗涤、干燥，合成了槲皮素－硒配合物，其分子结构见图2。

图2 槲皮素－硒配合物的分子结构Fig.2 Molecular structure of quercetin－selenium complex

锗是一种具有良好保健作用及多种生物学活性的微量元素，有机锗化合物具有清除体内自由基等多种功效。谢伟玲等[12］通过优化实验条件，制备了配合比（Que∶Ge）分别为1∶1和1∶2的两种配合物QueGe和QueGe2，并采用紫外光谱、红外光谱、核磁共振、元素分析、高效液相色谱、电化学方法对配合物的结构进行了表征，同时研究了槲皮素及其配合物的抗氧化活性。结果表明，两种配合物均比槲皮素具有更强的清除自由基活性，这对开发具有保健功能的新型锗化合物具有重要意义。

林天乐等[13］采用UV和IR分析手段，研究酸性和中性条件下，槲皮素与Al（Ⅲ）在甲醇溶剂中形成配合物的构型、反应配比及配体分子中各个配位点的配位能力大小及优先配位顺序。结果表明：在酸性介质中，槲皮素与Al（Ⅲ）所形成配合物的反应配比为1∶1，其配位点为3－羟基－4－羰基，配位构型中心为Al（Ⅲ）与1个槲皮素分子形成五元环四配位的配合物；在中性介质中发生两步配位反应：第一步配位反应发生在3－羟基－4－羰基配位点，其反应配比为1∶2，配位构型为中心Al（Ⅲ）与2个槲皮素分子形成2个五元环四配位的配合物；第二步配位反应发生在3′，4′－二羟基配位点，其反应配比为2∶1，2个Al（Ⅲ）分别在上述2个配位点与1个槲皮素分子形成五元环四配位构型的配合物。

1.1.2 副族元素

锌在人体内作为多种酶的组成成分，与组织呼吸、三大营养物质和核酸的代谢密切相关，能促进生长发育，提高机体免疫力，维护皮肤健康，促进伤口愈合。吴春等[14］合成了槲皮素－锌配合物，发现该配合物中槲皮素和锌匹配并兼有甚至强化了槲皮素和锌的药理活性，一方面提高了槲皮素的水溶性，另一方面能清除亚硝酸钠、阻断亚硝铵的合成并明显降低血清谷丙转氨酶含量。

夏玉明等[15］合成了槲皮素－铜配合物并用黄嘌呤氧化酶化学法测定其活性[16］，发现该配合物具有血清超氧化物歧化酶（SOD）活性，表明槲皮素与体内必需微量元素铜之间有协同关系。

周晶等[17］采用荧光光谱法研究了槲皮素－铜配合物与DNA的相互作用。结果表明，槲皮素－铜配合物与DNA作用时，能够插入DNA的碱基对之间，存在插入键合模式，影响了DNA分子的内部构型，抑制了DNA分子的进一步遗传与复制，从而抑制癌细胞的恶性生长，达到抗癌效果[18］。为提高槲皮素的抗氧化性、降低毒副作用，周晶等[19］还合成了槲皮素的Cd（Ⅱ）和Sc（Ⅲ）配合物。研究表明，配合物对超氧阴离子自由基的清除率明显高于槲皮素。

余燕影等[20］合成了槲皮素－铬（Ⅲ）配合物并采用红外光谱、紫外光谱、热分析及元素分析等方法对其结构进行表征，确定配合物的分子式为[Cr（C15H9O7）2Cl·H2O］·7H2O（图3），具有比槲皮素更强的清除自由基活性，且对氧化作用的稳定性更好。

图3 槲皮素－铬（Ⅲ）配合物的分子结构Fig.3 Molecular structure of quercetin－Cr（Ⅲ）complex

1.1.3 稀土元素

稀土金属具有抗癌、抗炎、杀菌、镇痛、治烧伤等生物活性[21，22］，且稀土金属离子具有空轨道，可接受槲皮素提供的电子对，从而形成配合物，不仅可以降低稀土元素的毒性，还可以提高配合物的生理活性。董树国等[23］将氯化镧与槲皮素以摩尔比1∶3在80℃、pH值为9的条件下反应5h成功得到槲皮素－镧配合物，并利用紫外可见光谱、红外光谱对槲皮素－镧配合物的配位点进行了判断。

丁冶春等[24］合成了槲皮素的Pr和Tb配合物，通过元素分析、质谱、摩尔电导、红外光谱、紫外光谱确定了配合物的组成和结构，同时采用噻唑蓝（MTT）比色法测定了配体及配合物对HepG2肝癌细胞株的抗肿瘤活性。结果表明，配合物的组成分别为PrC15H8O7Cl10·6H2O、TbC15H8O7Cl2·6H2O，配合物对 HepG2肝癌细胞株的抗肿瘤活性强于配体。

范小娜等[25］合成了槲皮素－铕配合物、槲皮素－镝配合物；胡雅琼等[26］合成了槲皮素－钆配合物，并就配合物和配体对HepG2肝癌细胞株的抗肿瘤活性进行了研究。结果表明，配合物较配体更抑制HepG2细胞的增殖，且对细胞增殖的抑制效果显著增强。

1.2 国外合成进展

Mancuso等[27］合成了槲皮素－铈配合物和槲皮素－硒配合物等，这些配合物可用于抗癌药物的合成。Ferrer等[28］合成了槲皮素－钒配合物[VO（Que）2EtOH］n（Que VO），通过顺磁共振对其进行表征，并研究了其磁性和稳定性。结果表明，槲皮素－钒配合物可刺激I型骨生长，对磷酸酯酶（ALP）有抑制作用，可刺激磷酸激酶（EPK），具有抗骨肿瘤的作用，能促进成骨细胞的分裂、增殖。

Bravo等[29］研究发现，在乙醇溶液中，槲皮素与金属离子反应得到两种类型的配合物：[M（Que）Cl2（H2O）2］[M＝Mn（Ⅱ）、Co（Ⅱ）］、[M（Que）2Cl2］·2H2O[M＝Cd（Ⅱ）、Hg（Ⅱ）］，通过元素分析、传导率测定、磁化率测定、IR、UV、电子顺磁共振光谱对其进行了表征。

Bukhari等[30，31］合成了槲皮素的钴和铜配合物。发现，槲皮素－铜配合物和槲皮素－钴配合物的抗氧化活性比槲皮素强；并通过元素分析、紫外光谱、氢谱、热重分析、差示扫描量热法和红外光谱等对其进行了表征，其中槲皮素－钴配合物的分子结构见图4。

图4 槲皮素－钴配合物的分子结构Fig.4 Molecular structure of quercetin－Co（Ⅱ）complex

Levchenko等[32］合成的槲皮素－金配合物对NADH和含甲烷的甲醇具有活性，是1mol甲醇附有2mol NADH的氧化剂，而其它黄酮的金配合物则无此活性。

Shukla等[33］合成了槲皮素－钒配合物[VO（Que）2］。研究发现，槲皮素－钒配合物在链脲佐菌素诱导糖尿病小鼠的实验中，显示出胰岛素增加的趋势；通过模拟胰岛素的促细胞分裂剂势能、测定腺嘧啶脱氧核苷的吸收作用、对Ⅱ型糖尿病的试验显示，槲皮素－钒配合物可作为胰岛素的提升剂，且没有任何毒性。槲皮素－钒配合物的分子结构见图5。

图5 槲皮素－钒配合物的分子结构Fig.5 Molecular structure of quercetin－vanadium complex

Anna等[34］合成了槲皮素－铬丙酸盐配合物，并通过DPPH实验，在甲醇水溶液中比较了槲皮素、铬（Ⅲ）和槲皮素－铬丙酸盐配合物的抗辐射活性。体外研究显示，槲皮素∶铬（Ⅲ）为3∶1和1∶1的槲皮素－铬丙酸盐配合物较槲皮素的抗辐射活性显著增强。

研究表明，槲皮素可减少鼠大肠平滑肌淋巴液膜对钙离子的渗透，但不影响细胞内部的钙离子。Davidovskaya等[35］合成了槲皮素－铝配合物，发现铝可增大Kaliran诱导收缩的强度，槲皮素－铝配合物能够进入淋巴液通道，并改变Ca（Ⅱ）的渗透。

2 槲皮素金属配合物在分析检测中的应用

2.1 分光光度法分析

周含英等[36］研究了镓与槲皮素的显色反应。在表面活性剂 Triton X－100存在下，于pH＝4.5的HAc－NaAc缓冲溶液中，镓与槲皮素形成了1∶2的黄色络合物，最大吸收波长为446nm，表观摩尔系数为7.46×104L·mol－1·cm－1，线性范围为1.7×10－8～6.0×10－7g·mL－1，检出限为 1.7×10－8g·mL－1。该法已成功用于中草药中镓的测定。

另外，吴光进等[37］测定了铝锡合金中的锡；王献科等[38］测定了人参、枸杞、大蒜和烟尘中的微量锗。

张淑敏等[39，40］采用紫外分光光度法研究了铁、钼与槲皮素的配位条件、配位比和配位常数，为中成药的研制及药理分析提供了理论依据。

2.2 荧光分析

槲皮素具有大π键共轭体系，与金属离子形成配合物后在一定条件下能产生荧光。孙雪花等利用槲皮素与锆形成稳定荧光配合物的性质，以槲皮素为标样，建立了一种测定银杏叶中槲皮素的荧光分光光度法，该方法灵敏度高，线性范围宽，重现性好，操作简便。

朱荣秀等[41］研究了 Lu（Ⅲ）、Y（Ⅲ）、Sc（Ⅲ）、Gd（Ⅲ）、La（Ⅲ）等几种L＊－L发光型稀土离子与槲皮素－TOPO（TX－100）－SDS组成的体系的荧光特性、影响因素及分析应用。于最佳条件下，测定上述稀土离子的最低检测限可达0.01mg·L－1，并探讨了TOPO（TX－100）－SDS对Lu－槲皮素二元体系的增敏机理，采用多点增量标准加入法测定了合成重稀土混样中的镥。

另外，曾恚恚等[42，43］利用荧光分光光度计测定了合金样中的锆、铪，赵锦端等[44］测定了复杂地质样品中的微量铌。

汪澜等[45］研究了槲皮素－钴（Ⅱ）－核酸三元体系。发现，槲皮素与钴的二元络合物与变性小牛胸腺DNA（ctDNA）结合后荧光增强，并且强度与DNA浓度成正比，并由此建立了荧光法测定DNA的分析方法，该方法快速、灵敏、准确。

2.3 极谱分析

在一定pH值条件下，采用单扫描示波极谱法可获得槲皮素－金属配合物的吸附波，测得配合物的组成、条件形成常数β。周清海等[46］测定了铝箔、铝丝和铝锌矿中的微量镓，以及血清、醋酸钠中的钙[47］；张成志[48］测定了铅基轴承合金中的铋；李南强等[49］测定了硫酸锌试剂中的痕量铟。

3 结语

到目前为止，国内外共合成35个槲皮素金属配合物，其中主族5个：Mg、Al、Ca、Se、Pb；副族16个：Sc、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Y、Mo、Ag、Cd、Pt、Au、Hg；稀土金属14个：La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu。

槲皮素金属配合物是一类很有前途的药物，但其确切的分子结构以及生物活性的作用方式还有待于进一步的研究。槲皮素金属配合物研究的深入将有利于天然药物的研制开发，通过对其生物活性和药理作用的筛选，可望获得高效低毒的新药。此外，槲皮素作为分析试剂应用前景十分广阔，相关研究意义重大。

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