早期综合疗法对急性脑梗死患者的细胞因子的影响及临床意义

张 卫 南华大学附属南华医院放射科，湖南省衡阳市 421001

脑卒中是严重危害人类健康的常见病，且致残率高达72.5%～75.0%。不仅给患者带来极大的痛苦，而且给家庭和社会带来沉重的负担。为了降低致残率，提高患者的生存质量，笔者应用早期综合疗法对急性脑梗死进行干预，取得了良好效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

1.1.1 患者入选标准：全部病例符合全国第四届脑血管病学术会议修订的脑梗死诊断标准并具备：（1）年龄＜75岁；（2）发病＜6h；（3）神经系统体征符合颈内动脉供血区梗死；（4）头颅CT无出血或低密度改变，亦无早期梗死征象，但陈旧小腔隙梗死未遗有神经功能缺损体征者仍可入选；（5）瘫痪肢体肌力＜3级，持续＞1h；（6）意识清楚或轻度嗜睡；（7）血压控制＜180／110mmHg（1mmHg＝0.133kPa）；（8）家属或患者知情。排除标准：（1）有颅内出血史；（2）近3个月内有脑梗死或心肌梗死史；（3）有出血性倾向的疾病史；（4）严重心、肝、肾功能不全；（5）血小板计数低于100×109／L；（6）空腹血糖≥11.1mmol／L；（7）正在使用抗凝或抗纤溶制剂；（8）治疗前临床症状已明显改善；（9）妊娠。

1.1.2 分组：凡符合入选标准的病例，随机分为治疗组和对照组各30例，另选择30例健康人做为正常组。两组患者的既往史和伴发病评分以全国第四届脑血管病学术会议制定的评分标准进行评定。

1.2 治疗方法 （1）对照组：采用急性脑梗死常规治疗。如30例ACI患者于6h内给予尿激酶（丽珠集团丽宝公司生产）100万U溶于生理盐水100ml静脉滴注，30min内滴完。30min后如肌力无改善，追加尿激酶50万U。于溶栓24h后口服阿司匹林300mg／d，共10d，以后改为100mg／d，共80d，总疗程为90d；应用依达拉奉（江苏先声药业有限公司生产）30mg加入100ml生理盐水静脉滴注，2次／d，连用14d；口服阿托伐他汀钙20mg（辉瑞公司生产），发病后当日即应用持续治疗4周。（2）治疗组在对照组的基础上给予TMS治疗的综合治疗。患侧刺激：选用ZGKF国产磁刺激器，线圈直径为9cm，其最大磁场强度为1.4T，给予单一刺激，脉冲时限为100μs，刺激病灶侧皮质运动区的刺激强度为100%最大强度，每天给予磁刺激治疗1次。健侧刺激：选用同一磁刺激器，线圈水平放置刺激部位健侧第一躯体皮质运动区，刺激强度为60%最大强度，刺激频率为1Hz，每天给予500次刺激。治疗均在7～10d开始，连续治疗2周。TMS治疗前均征得患者及其家属的同意。

1.3 检测指标 （1）血清 MMP－9及IL－6测定：正常组以体检检测为标准，治疗组和对照组于治疗前、后分别取清晨空腹静脉血4ml，按实验室要求处理后，采用ELISA双抗体夹心法测定血清MMP－9及IL－6含量，试剂盒由北京中杉生物科技有限公司和深圳依诺金生物科技有限公司提供。（2）采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分进行神经功能缺损评定；采用Barthel指数（BI）进行日常生活活动能力评定。分别于入院时、治疗后2周和4周进行NIHSS和BI评分；治疗4周后进行临床疗效评定。

1.4 评估标准 临床疗效判断按1995年全国第四届脑血管病会议制定的疗效标准，以28d时神经功能缺损积分值的减少（功能改善）结合患者总的生活能力状态（评定时的病残程度）进行评定。神经功能改善率（%）＝（治疗前积分－治疗后积分）／治疗前积分×100%。临床疗效判定标准：基本痊愈为功能缺损评分减少91%～100% ，病残程度为0级；显著进步为功能缺损评分减少46% ，病残程度为1～3级；进步为功能缺损评分减少18%；无变化为功能缺损评分减少或增加＜18%；恶化为功能缺损评分增加＞18%或死亡。以基本痊愈、显效、有效的例数计算总有效率。

2 结果

2.1 治疗前、后血清IL－6和 MMP－9比较 见表1。

表1 两组治疗前、后血清MMP－9及IL－6及含量与正常组比较（±s）

表1 两组治疗前、后血清MMP－9及IL－6及含量与正常组比较（±s）

注：与正常组比较＊P＜0.01；与治疗前比较※P＜0.01；与药物组比较＃P＜0.05。

?

2.2 两组患者治疗前、后NIHSS评分比较 见表2。

表2 两组患者治疗前、后NIHSS评分（±s）

表2 两组患者治疗前、后NIHSS评分（±s）

注：与治疗前比较▲P＜0.05；与对照组比较△P＜0.05。

?

2.3 两组患者治疗前、后BI评分比较 见表3。

表3 两组患者治疗前、后BI评分（±s）

表3 两组患者治疗前、后BI评分（±s）

注：与治疗前比较▲P＜0.05；与对照组比较△P＜0.05。

?

2.4 两组治疗后临床疗效比较 见表4。

表4 两组治疗12周后临床疗效比较

3 讨论

早期炎症反应在脑缺血性损伤中有重要作用，近年来许多研究都支持炎症反应参与了缺血性卒中后的脑损伤。脑缺血后的炎症反应是以脑微血管内白细胞聚集并穿过血管壁、浸润脑组织，同时伴有微血管功能紊乱及局部脑组织中液体及蛋白质积聚为标志的急性炎症过程，这些炎症反应与脑缺血后的继发性脑损害密切相关。脑缺血后的炎症反应是一个极为复杂的过程，涉及多种免疫细胞及免疫因子。其中IL－6和 MMP－9是两种非常重要的与炎症有关的细胞因子，它们之间相互作用导致炎症反应加重脑缺血的损害。

脑缺血损伤时，IL－6高度表达并作为一种重要的炎症介质可能通过诱发基质金属蛋白酶－1表达增加等参与继发性脑损伤。研究证明，血清IL－6水平与梗死面积和神经功能受损程度成正比，检测血清IL－6和sICAM－1的水平可反映ACI后炎症病理损伤的程度，可作为早期判断脑梗死面积大小、病情严重程度及预后的重要指标［1］。

基质金属蛋白酶（MMPs）是分解细胞外基质的蛋白酶类中最重要的一类，是一种同源的以无活性酶原形式分泌的锌依赖性中性蛋白酶。MMP－9是 MMPs的主要家庭成员又称明胶酶B。MMP－9可降解基底膜成分，从而导致多种病理过程的发生，如髓鞘脱失、血脑屏障损伤等，其主要由血管内皮细胞、胶质细胞、中性粒细胞和神经元表达。脑梗死后MMP－9有可能通过破损的血脑屏障进入血液。外周血MMP－9水平在脑梗死急性期增高可能与以下因素有关：（1）急性脑梗死后局部炎症反应导致梗死灶局部MMP－9表达上调、活性增高，过度表达血管通透性增高的BBB进入外周循环系统；（2）急性脑梗死在引起中枢神经系统炎症反应的同时也会导致全身炎症反应，使外周循环系统炎性细胞也合成与分泌MMP－9，从而使血清MMP－9上升。而且研究表明不同梗死面积其急性期MMP－9浓度不同，且与神经功能缺损程度呈正相关，并与预后的关系密切的MMP－9通过［2］。

本文显示，ACI患者治疗前与治疗后1、2周时的MMP－9表达和IL－6水平均显著高于对照组（P＜0.05或P＜0.01），说明在ACI早期，内皮细胞表面的 MMP－9处于明显激活状态，存在较强的炎症反应。

TMS技术是一种全新的、无痛、无创、操作快捷、方便的神经电磁生理学技术，磁刺激皮层运动区可以直接兴奋大脑皮质运动中枢，也可以兴奋皮质脊髓束到骨骼肌的整个运动系统。研究表明，脑卒中患者早期TMS治疗可增加病灶区神经元和突触数量，为突触功能重塑提供重要的物质基础［3］。

本文结果证明，治疗组（即早期综合治疗组）较对照组可更有效地促进ACI患者运动功能、日常生活能力的恢复，降低临床神经功能缺损程度，提高临床疗效，并可降低患者血清IL－6和MMP－9水平，说明早期综合治疗可促进ACI患者运动功能的恢复，其机制可能与调节 MMP－9和IL－6的表达并减轻神经系统的炎症反应有关，但具体机制尚待进一步探讨。

［1］刘尊敬，杨期东，刘运海，等.脑梗死患者血清IL－6和sICAM－1变化及临床意义〔J〕.中南大学学报：医学版，2004，29（3）：326.

［2］朱卫香，刘彦敏，等.缺血性脑卒中患者血清 MMP－9、Hs－CRP与脑梗死体积及神经功能缺损的关系〔J〕.中国免疫学杂志，2012，28（4）：341－343.

［3］马玉娟，黄杰，方征宇，等.高频重复经颅磁刺激对脑梗死大鼠运动诱发电位皮质潜伏时和中枢运动传导时间的影响〔J〕.中国康复医学杂志，2012，28（4）：341－343.