阿立哌唑辅助治疗利培酮所致女性月经紊乱的临床研究

曲春晖,刘锡亮,马 密

(青岛市精神卫生中心,山东 青岛 266000)

阿立哌唑是2002年在美国上市的新型抗精神病药,它是一种高亲和力的人类多巴胺 D2受体和多巴胺自受体的部分激动剂 ,对 D4受体亲和力较低。长期应用利培酮治疗精神分裂症所引起的月经紊乱给女性患者带来了极大的痛苦,影响其情绪及生活质量[1,2]。Lee JS等[3,4]报道阿立哌唑较少引起催乳素水平升高和体重增加。为此,我们对用利培酮治疗后出现月经紊乱的女性精神分裂症患者换用或合用阿立哌唑治疗,以评估该药长期治疗后的疗效性和安全性。

1 对象和方法

1.1 对象

选择 2009-01～2011-01在我院门诊及住院治疗的精神分裂症患者中,因服用利培酮导致月经紊乱的女性患者,符合 CCMD-3精神分裂症的诊断标准 ,年龄16～40岁;服用利培酮前月经规律;经利培酮治疗至少6个月;由利培酮导致的月经紊乱至少持续3个月。排除标准:妊娠、哺乳期患者;月经紊乱是由其他疾病、治疗药物以及应激、抑郁等精神因素引起者;已知对阿立哌唑过敏、耐受差或无效者;目前患严重躯体疾病者;酒精及药物依赖者。均由患者及家属签署对本研究的知情同意书。

符合标准者共31例,1例(3.23%)因经济原因中途退出。完成试验的30例患者平均年龄(34.2±7.9)岁。入组时服用利培酮的剂量为(4.37±0.85)mg/d。

1.2 方法

阿立哌唑(商品名:安律凡)治疗剂量一般在5～30mg/d,根据患者治疗具体临床表现 ,第1周加用阿立哌唑5mg/d,若月经没有恢复正常,则第 4周末阿立哌唑加量至10mg/d;此后每2周加量一次 ,每次5mg,月经恢复正常即停止加量,最大剂量为30mg/d。利培酮可减量,也可维持原量。疗程为24周,若出现焦虑、失眠、锥体外系不良反应可选用普萘洛尔、苯二氮卓类药物和盐酸苯海索对症处理。采用阳性与阴性症状量表(PANSS)评定疗效,副反应量表 (TESS)评定不良反应,于治疗前及治疗第 4、8、12、24周末各评定 1次。治疗前及治疗期间监测生命体征、心电图、血常规及记录病人月经周期。

1.3 统计学处理

使用 SPSS19.0软件包对资料进行 t检验。

2 结果

2.1 疗效

17例闭经患者中,15例(88.24%)月经来潮,恢复月经周期且月经量基本正常;13例月经不规律患者中12例(92.31%)明显改善。其中30例患者中利培酮合用阿立哌唑的患者共24例,单用阿立哌唑的患者为6例。

2.2 对临床疗效的影响

通过对 PAN SS各时点的观察,发现换用或合用阿立哌唑治疗后各时点与用利培酮治疗6个月比较,差异均无统计学意义 (P＞ 0.05),提示换用或合用阿立哌唑后对疗效无明显影响。见表1。

表1 治疗前后 PAN SS评分比较 (±s)

表1 治疗前后 PAN SS评分比较 (±s)

注:与治疗前比较,P值均＞ 0.05。

PANSS 治疗前 治疗4周 治疗8周 治疗12周 治疗24周总分 42.6±7.7 41.5±7.1 41.8±7.2 40.6±6.4 40.1±6.8阳性症状 8.5±6.8 8.6±6.2 8.9±5.3 8.4±5.9 8.7±4.9阴性症状 8.6±5.1 8.5±6.2 8.8±4.7 8.9±5.4 8.2±4.9一般精神病理症状 21.5±6.9 20.5±6.5 21.3±6.1 20.3±5.4 20.6±5.9

2.3 安全性评定

在30例患者为期24周的治疗中 ,发生3例失眠,1例口干,1例头痛,没有患者因药物副反应而退出观察。3例失眠患者加用苯二氮卓类药物改善睡眠。

3 讨论

在生理状态下,催乳素分泌受催乳素释放抑制因子及自身负反馈的调节,催乳素水平增高可使正中隆起多巴胺释放增加,并与催乳素分泌细胞的 D2受体结合,抑制催乳素分泌。利培酮可阻断垂体前叶 D2受体,使负反馈失能,导致高催乳素血症[1,2],严重时出现闭经、泌乳等症状[5,6],从而影响治疗的依从性。

阿立哌唑是第二代新型抗精神病药 ,其对多巴胺 D2受体和 D3受体及5-HT1A和 5-HT2A受体具有高度亲和力,对多巴胺 D4受体、5-HT2C、5-HT7受体、-肾上腺素和组胺H1受体具有中度亲和力,对胆碱受体无亲和力。阿立哌唑对多巴胺 D2受体的亲和力远高于多巴胺 D1受体,是多巴胺 D2受体、5-HT1A受体的部分激动剂,5-HT2A受体的拮抗剂。它既可上调多巴胺功能的不足,又可下调多巴胺功能的亢进,是一种多巴胺递质的稳定剂[7]。它可根据内环境中相关神经递质水平的变化来调节激动和拮抗作用,从而达到组织系统平衡状态,这种独特的作用机制可能是其低毒副作用的基础。国外文献[3,4]报道其不良反应少而轻微,安全性好,临床试验表明其不引起血清催乳素水平的升高,且能抑制多巴胺激动剂引起的垂体前叶催乳素的升高,并且国外研究者曾做过长达64周的试验,认为阿立哌唑有效、安全,更容易耐受[8]。国内研究者也有此类报道[9,10],对抗精神病药物所致高催乳素血症的精神分裂症患者合并使用小剂量阿立哌唑,可在中短期内有效降低抗精神病药物所致的高催乳素血症,且不良反应少。因此用阿立哌唑治疗的患者很少发生月经改变及泌乳,可能与阿立哌唑对多巴胺 D2受体具有持续抑制有关,适合女性患者服用。

本调查资料所显示的各种数据与国内外临床研究结果基本吻合。精神科一般建议精神分裂症使用单一药物治疗,以避免联合用药所导致的药物相互反应。不过在本组24周的合并药物治疗中,我们观察到患者的精神症状并没有明显变化,并且无重大不良反应发生。

综上所述,本研究提示阿立哌唑对利培酮引起的女性精神分裂症患者的月经紊乱有一定治疗作用,同时安全性高,耐受性好,有利于女性患者的长期坚持治疗。但本研究样本例数较少,仅限于女性患者,且并未对女性患者的体重增加及骨质疏松等相关副反应进行观察,因此需要今后进一步的观察。

[1]Knegtering R,Baselmans P,Castelein S,et al.Predominant role of the 9-hydroxy metabolite of risperidonein elevating blood prolactin levels[J].Am J Psychiatry,2005,162(5):1010-1012

[2]Melkersson K,Berinder K,Hulting AL.Effect of antipsychoticinduced hyperprolactinemia on anthropometric measures,insulin sensitivity and lipid profile in patients with schizophrenia or related psychoses[J].Neuro Endocrinol Lett,2011,32(4):428-436

[3]Lee JS,Chung S,Lee JN,et al.Efficacy and tolerability of aripiprazole:a 26-week switching study from oral antipsychotics[J].Psychiatry Investig,2010,7(3):189-195

[4]Azekawa T,Ohashi S,Itami A.Comparative study of treatment continuation using second- generation antipsychotics in patients with schizophrenia or schizoaffective disorder[J].Neuropsychiatr Dis Treat,2011,7:691-695

[5]于靖,翁永振.抗精神病药对神经内分泌的影响 [J].中华精神科杂志,2002,35(3):187-188

[6]喻东山,佘琳.精神药物和高催乳素血症 [J].中国新药与临床杂志,2004,23:1404-1410

[7]沈渔屯阝.精神病学 [M].北京:人民卫生出版社,2009,859-861

[8]Hsieh M H,Lin WW,Chen ST,et al.A 64-week,multicenter,open-label study of aripiprazole effectiveness in the management of patients with schizophrenia or schizoaffective disorder in a general psychiatric outpatient setting[J].Ann Gen Psychiatry,2010,9(1):35

[9]葛旭峰,陆燕华,王佩青,等.阿立哌唑对利培酮所致高催乳素血症的中短期影响 [J].精神医学杂志,2011,24(1):8-10

[10]刘亮,祁曙光,董小惠,等.阿立哌唑辅助治疗抗精神病药引发的高催乳素血症的对照研究[J].中国健康心理学杂志,2011,19(11):1288-1290