阿托伐他汀联合依折麦布对高血压合并糖尿病患者NT-proBNP和炎症指标的影响

刘春荣 宋巧凤 王希柱 王晓玲

高血压合并糖尿病患者属于高危人群，心血管风险大于一般的高血压患者，同时伴有高脂血症时需要强化降脂。调脂治疗的核心是降低LDL-C水平，大剂量他汀积极降脂，亦称强化降脂，尤其是对极高危患者，LDL-C水平越低，临床获益越大。但是他汀类药物降LDL-C的疗效不具有线性的量效关系，即剂量增加1倍，其调脂疗效仅在原有基础上增加约6%。依折麦布与他汀类药物联合使用，可以针对体内两种胆固醇主要来源——产生和吸收环节，同时发挥强有力抑制作用，这种联合应用为降胆固醇治疗提供了新的途径，明显提高降LDL-C的达标率。多项临床研究均证实，依折麦布联合他汀类药物降脂的卓越疗效以及良好的耐受性。本研究观察依折麦布与他汀类药物联合在高血压合并糖尿患者中血脂、炎症指标以及NT-proBNP的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2009年4月至2011年8月诊断为高血压合并2型糖尿病患者100例，采用1∶1配对的病例对照研究方法。患者均采用胰岛素降糖治疗。2组一般资料无论在年龄、性别比、体重指数、血压及空腹血糖方面均差异无统计学意义(P ＞0.05)。见表1。

表1 2组患者一般资料比较n=50，±s

表1 2组患者一般资料比较n=50，±s

项目 阿托伐他汀联合依折麦布组 阿托伐他汀组 P值7.8 ±4.0 8.1 ±2.8 0.561 55±10 57 ±6 0.82性别(例，男/女) 32/18 29/21 0.89体重指数(kg/m2) 25.71 ±2.4 25.2 ±2.6 0.423收缩压(mm Hg) 144±12 148±10 0.451舒张压(mm Hg) 95±6 96±8 0.679空腹血糖(mmol/L)年龄(岁)

1.2 干预与观察方法

1.2.1 2组患者其他用药相同，包括抗血小板抑制剂阿司匹林、胰岛素。阿托伐他汀联合依折麦布组每日服用阿托伐他汀20 mg联合依折麦布10 mg，1次/d，口服，同时采用饮食控制。阿托伐他汀40 mg同时饮食控制。6周后检测血脂，NT-proBNP hs-CRP、MMP-9。

1.2.2 血样本采集:所有患者禁食10 h以上于次晨9∶00前采肘静脉血，检测的代谢指标包括低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)、空腹血糖(FBG)、hs-CRP、肝肾功能，并留血浆置 －70℃冰箱保存待测MMP-9、NT-proBNP。6周进行相关的体格检查和复查血脂、MMP-9、NT-proBNP、hs-CRP、FBG。

1.2.3 MMP-9及NT-proBNP的检测方法:受试者晨起空腹抽取肘静脉血4 ml，常规分离血清(锥形离心管直径为17 mm)，用ELISA法测定血清中MMP-9(试剂由深圳晶美生物工程有限公司提供)和NT-proBNP试剂盒购自奥地利 Bionmedica Medizinpordukte GmbH＆Co KG公司，试剂盒编码BI-20852。

1.3 统计学分析应用SPSS 10.0统计软件，计量资料以±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 阿托伐他汀联合依折麦布组与阿托伐他汀组，经过药物治疗NT-proBNP、血脂及炎性指标明显改善。采用阿托伐他汀联合依折麦布治疗组血脂降低明显(t=2.12，P=0.041)，且阿托伐他汀联合依折麦布组较阿托伐他汀组降低hs-CRP、MMP-9明显(t=4.34，P=0.005;t= －3.12，P=0.03)。但单用阿托伐他汀组NT-proBNP水平较阿托伐他汀联合依折麦布组改善明显(t= －2.2，P=0.04)。见表2。

2.2 不良反应 2组所有患者均无肌痛、肌红蛋白尿等横纹肌溶解不良反应。2组血转氨酶水平均无超过3倍以上。

3 讨论

高血压合并糖尿病人群的心血管病死亡率至少是普通人群的3倍以上。血脂异常极为常见，所以目前主张对高血压合并糖尿病患者进行积极地降脂治疗。所以本研究进行了高血压合并糖尿病人的强化降脂治疗，发现依折麦布联合他汀类药物降脂的卓越疗效以及良好的耐受性。Hs-CRP是机体组织受到各种损伤或炎性反应刺激后主要由肝脏产生的一种急性时相反应蛋白。很多学者认为免疫炎性反应在糖尿病和高血压病中扮演着非常重要的角色，Hs-CRP作为炎性反应的一个重要指标，在糖尿病及高血压病的发生、发展中起着非常重要的作用。MMP-9是最重要的金属酶之一，主要作用是在金属锌离子作用下参与细胞外基质的降解与重建，参与许多心血管疾病的发生和发展，高糖通过活化PKC(蛋白激酶C)和MAPKs(丝裂素活化蛋白激酶)信号系统活化足细胞ERK(细胞外信号调节激酶)，引起MMP-9mRNA增加和MMP-9活性升高，T2DM患者内皮细胞不同程度的损伤炎性细胞因子如IL-6、TNF-α释放增加，促进血浆MMP-9升高［1］。B型利钠肽(BNP)最初虽是从猪脑组织中分离出来并被称为脑钠肽，但其合成及分泌主要在心室肌细胞。BNP的作用包括利尿、利钠、扩血管及抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统、抑制促肾上腺皮质激素(ACTH)的释放及交感神经的过度反应;参与调节血压、血容量及盐平衡［2］。NT-proBNP为其激素原pro-BNP在体内裂解后没有活性的N-端片断，BNP与NT-proBNP来源相同，且为等摩尔1∶1分泌。NT-proBNP具有半衰期长(是BNP的3～6倍)和血浆浓度较稳定，无内分泌活性，主要由肾脏清除，有利于实验室测定［3］。本研究观察到高血压合并糖尿病人依折麦布联合他汀类药物明显降低炎症反应，虽然这两种降脂方案，都使LDL-C、NT-proBNP和MMP-9 hs-CRP降低，但是依折麦布联合他汀治疗的降LDL-C和MMP-9 hs-CRP的作用更显著。

表2 药物控制前后血脂NT-proBNP hsCRPMMP-9检测分析n=51，±s

表2 药物控制前后血脂NT-proBNP hsCRPMMP-9检测分析n=51，±s

项目 阿托伐他汀组 阿托伐他汀联合依折麦布组 t值 P值hs-CRP(mg/dl)0.02 0.002控制前 0.35 ±0.11 0.34 ±0.09 0.67 0.81控制后 0.26 ±0.07 0.21 ±0.03 3.32 0.04 P 值 0.04 0.008 BNP(μg/L)控制前 52.28 ±50.20 52.28 ±50.20 0.92 0.12控制后 35.28 ±52.20 42.28 ±52.20 3.12 0.05 P 值 0.004 0.05 MMP-9(μg/L)控制前 600.28 ±140.00 600.28 ±140.00 0.57 0.79控制后 80.28 ±120.00 380.28 ±110.00 3.65 0.02 P 值 0.003 0.03 LDL(mg/L)控制前 148 ±17.28 147 ±19.78 －2.1 0.321控制后 80 ±20.11 69 ±11.55 4.317 0.012 P值

他汀类药物除了具有调脂作用外，还具有调脂以外的多效性［4］，包括抗炎症、稳定斑块等。阿托伐他汀在一定剂量下既抑制肥大心肌细胞表面积的增大，又抑制心肌细胞蛋白合成的增加，而且对其特征性生化指标BNP的改变亦具有明显的调控作用［5］。本研究观察gxy糖尿病患者发现，虽然他汀单药与依折麦布联合他汀类药物明显改善内皮功能。但是他汀单药治疗改善内皮功能更为显著。2组用药过程中均未出现有统计学意义的转氨酶升高以及肌痛和横纹肌溶解等他汀类药物相关不良反应，提示一般个体中，无论依折麦布联合他汀类药物还是他汀类药物强化治疗的应用均是安全的。

本研究给我们的提示是他汀单药强化与依折麦布联合他汀类药物在降脂，改善内皮与抗炎作用中发挥不一样作用，后期我们在临床中进一步观察血浆CRP下降或内皮改善对心血管事件影响。此外，本研究中还存在着一些不足。例如样本量偏小，观察时间短等。尽管如此，本研究结果仍具有重要的临床意义。

1 Asakawa H，Fukui T，Tokunaga K.Plasma brain natriuretic peptidelevels in normotensive Type2 diabetic patientswithout cardiac disease and macroalbuminuria.JDiab Complicm，2002，16:209-213.

2 杨跃进.B-型利钠肽在心力衰竭诊断和治疗中的应用.中国循环杂志，2004，19:83-85.

3 Cowie MR.BNP:soon to become a routinemeasure in the care of patients with heart failure.Heart，2000，83:617-618.

4 曲莉，刘宗武，赵学忠.他汀类药物多效性研究进展.中国老年学杂志，2010，30:280-283.

5 盛莉，叶平，黄熇，等.阿托伐他汀对体外心肌细胞肥大的抑制作用.中国药理学通报，2006，22:23-27.