甲状腺内局部注射免疫调节剂治疗Graves眼病的临床研究

甘华侠，朱凌燕，刘 峰，刘建英，袁新春

（南昌大学a.第一附属医院内分泌科；b.第一附属医院超声诊断科，南昌 330006）

Graves眼病（GO）又称内分泌突眼，是以眼球后及眶周组织的浸润性病变为特征的自身免疫性疾病［1］，其早期组织学变化为大量淋巴细胞浸润、氨基葡聚糖（GAG）沉积和水肿，晚期表现为眼球后组织纤维化［2］。目前GO的发病机制尚未完全明确，临床治疗效果欠佳，眼睛局部症状影响患者的生活质量，严重者可导致失明。笔者对20例GO患者在口服抗甲状腺药物（甲巯咪唑）治疗基础上，采用经皮B超引导下甲状腺内局部注射地塞米松和生长抑素类似物（善宁）治疗，取得良好效果，报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2008—2010年南昌大学第一附属医院内分泌科门诊或住院收治的40例GO患者，男11例，女29例，年龄19～51岁，平均34.2岁，甲亢病程2～32个月；GO分级均≥2级。有单侧突眼者行CT检查排外球后占位性病变，所有患者均经FT3、FT4、TSH、TGAb、TPOAb测定，活动度评分及突眼度测定，确诊为GO。采用美国甲状腺协会对GO的诊断与分级标准［3］:0 级（无症状和体征）0 例，1 级（无症状有体征，仅限于上视时前额皮肤不能皱起，少瞬目，眼裂增宽，辐辏不良）0例，2级（有软组织受累的相关症状和体征，如怕光、流泪、异物感、球后不适等）7例，3级（突眼度＞18 mm）20例，4级（眼外肌受累）9例，5级（角膜受累）2例，6级（视神经受累）2例。将40例患者按随机数字表法分为对照组和观察组各20例，2组一般资料相比差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

所有患者均行低碘饮食。对照组予以口服抗甲状腺药物（甲巯咪唑），时间1年，根据血清甲状腺激素水平及时调整甲巯咪唑用量。观察组在口服甲巯咪唑基础上，B超引导下甲状腺局部注射地塞米松5 mg及生长抑素类似物（商品名善宁，瑞士诺华制药有限公司，批号:S0058）0.1 mg，每周 1次，共 4次。

1.3 观察指标与评定标准

1）临床疗效:显效为自觉症状基本消失，分级降低2级以上或眼突度回缩 2 mm以上；有效为自觉症状好转，分级降低1～2级或眼突度回缩1～2 mm；无效为自觉症状无改善 ,分级和眼突度无变化。总有效=显效+有效。2）突眼度:由专人使用YZ9眼球突出计（苏州六六视觉科技股份有限公司生产）测量，治疗前及治疗后2、12个月各测1次。3）术中、术后不良反应。

1.4 统计学方法

2 结果

2组临床疗效比较见表1；2组患者突眼度治疗前与治疗后比较差异均无统计学意义（P＞0.05），2组治疗前后突眼度比较差异亦无统计学意义（P＞0.05），见表 2。

表1 2组临床疗效比较 例

表2 2组治疗前后突眼度变化比较 ，l/mm

表2 2组治疗前后突眼度变化比较 ，l/mm

组别 n 2个月 12个月治疗前 治疗后对照组 20 19.3±2.2 19.2±2.4 19.1±1.9观察组 20 19.4±2.5 19.3±2.0 19.2±2.1

观察组多数患者感觉注射部位轻度疼痛，均在术后数分钟至数小时内逐渐缓解；恶心、呕吐、腹泻等消化道症状7例，轻者未给予处理，1例症状稍重者口服雷尼替丁和吗叮啉等治疗后症状消失；治疗前后肝肾功能、血糖等指标未见异常；未发生注射部位大出血及喉返神经损伤等严重并发症。

3 讨论

GO是一种自身免疫性眼眶疾病，发病率高，与机体内分泌系统相关，确切的发病机制不甚清楚，病变常累及眼部多种组织，症状及体征相对复杂，GO患者病情和对治疗效果的反应个体差异较大［4-5］。而近年一些研究［6］认为，合并重度 Graves眼病的甲亢患者使用常规抗甲状腺药物很容易复发，且难以长期保持甲状腺功能的正常。目前常见治疗GO的方法有，1）口服或静脉应用糖皮质激素:通常剂量较大，维持时间较长，可带来一系列副作用，如医源性库欣综合征、类固醇性糖尿病、骨质疏松、高血压等，停药后易复发；一项国外研究中发现静脉大剂量使用糖皮质激素可能导致严重的急性肝功能衰竭，甚至死亡（发生率约 0.8%）［7］。 2）眶部放疗:对软组织炎症及近期眼外肌活动性受限者效果较好，而对伴有神经压迫和视野缺损则更难奏效，有发生放射性视网膜病及诱导肿瘤发生的风险。3）手术治疗:通常是在药物治疗1年以上无活动性、也无明显炎症，但仍有严重突眼、复视、眼睑不能闭合的情况下进行，且需要有经验的眼科医师主刀，需严格把握手术适应证。4）血浆置换:被认为可清除免疫球蛋白、免疫循环复合物及其他对GO有作用的体液免疫因素，但费用较贵，临床病例数少，其疗效尚难评估。每种治疗方法各有利弊，效果均不甚理想。

本研究结果显示在口服甲巯咪唑治疗基础上，采用经皮B超引导下甲状腺内局部注射地塞米松和善宁治疗GO，可有效减轻眼部局部刺激症状，明显降低GO分级，临床总有效率60%，显著高于单纯口服甲巯咪唑治疗的总有效率（P＜0.01）。其可能机制有:1）GO的发病与自身免疫相关，而甲状腺又是产生免疫紊乱的主要部位，有多种细胞因子参与发病，所以本研究通过在口服抗甲状腺药物（甲巯咪唑）基础上，经皮B超引导下甲状腺内局部注射地塞米松和生长抑素类似物（善宁）免疫调节治疗Graves眼病，该方法弥补了上述治疗的不足，其利用药物在局部的高浓度状态,通过直接接触和缓慢浸润作用,而稳定甲状腺细胞膜结构,抑制炎症及减轻免疫反应,调节免疫功能紊乱。2）糖皮质激素能够诱导T细胞和B细胞凋亡、抑制免疫球蛋白的合成以及抑制核转录因子-κB（NF-κB）的活性，从而抑制许多细胞因子的基因转录［8］。也就是说，糖皮质激素具有免疫抑制作用和抗炎的作用。有研究发现，糖皮质激素可能抑制TRAb的产生，也能明显改善Graves眼病的眼部症状［9］。 3）生长抑素（Somatostain）是一种循环中内源性肽类物质，它具有抑制多种系统活性的功能［10］。 生长抑素类似物（Somatostain analogs）通过抑制淋巴细胞激活和增殖以及细胞因子包括TRAb的产生，在Graves病尤其是Graves眼病的治疗中起着一定的作用［11］。许多研究表明，生长抑素类似物能够明显改善Graves病处于活动期的眼部症状，并能降低循环中 TRAb水平［12-13］。

本研究结果还显示该方法对患者突眼度无明显改善，这可能与样本量较小，甲状腺介入治疗次数较少有关，还有待进一步研究证实。

［1］孙治华，姚斌，翁建平.Graves眼病的诊治新进展［J］.国外医学:内科学分册，2005，32（1）:23-24.

［2］刘超.Graves眼病的诊断和治疗［J］.临床内科杂志，2004，21（6）:363-364.

［3］陈灏珠.实用内科学 ［M］.11版.北京:人民卫生出版社，2004:1152.

［4］周勤,晏颖,张艳.眼科免疫学研究进展［J］.国际眼科杂志,2010，10（5）:918-919.

［5］孙丰源.甲状腺相关眼病临床相关问题［J］.天津医药,2011，39（6）:481-482.

［6］Eckstein A K,Lax H,Lsch C,et al.Patients with severe Graves’ophthalmopathy have a higher risk of relapsing hyperthyroidism and are unlikely to remain in remission［J］.Clin Endocrinol（Oxf），2007,67（4）:607-612.

［7］Marino M,Morabito E,Brunetto M R,et al.Acute and severe liver damage associated with intravenous glucocorticoid pulse therapy in patients with Graves’ophthalmopathy［J］.Thyroid,2004,14（5）:403-406.

［8］Cidlowski J A，King K L，Evans Storms R B，et al.The biochemistry and molecular biology of glucocorticoid-inducedapoptosisintheimmunesystem［J］.RecentProgHorm Res,1996，51:457-490.

［9］Sumihisa K,Hidemi O,Eijun N,et al.Effect of high dose methylprednisolone pulse therapy followed by oral prednisolone administration on the production of anti-TSH receptor antibodies and clinical outcome in Graves’disease［J］.Endocrine J，2005，52:735-741.

［10］Weckbecker G,Lewis I,Albert R,et al.Opportunities in somatostatin research:biological,chemical and therapeuticaspects［J］.NatRevDrugDiscov，2003，2:999-1017.

［11］Pasquali D,Notaro A,Bonavolonta G,et al.Somatostatin receptorgenesare expressed in lymphocytesfrom retroorbitaltissuesinGraves’ disease［J］.J Clin Endocrinol Metab， 2002，87（11）:5125-5129.

［12］甘华侠，刘建英，况荣华，等.Graves病局部免疫调节治疗对免疫学指标的影响［J］.实用临床医学，2007，8（12）:30-32.

［13］Stan M N,Garrity J A,Bradley E A,et al.Randomized,double-blind,placebo-controlled trial of long-acting release octreotide for treatment of Graves’ophthalmopathy［J］.J Clin Endocrinol Metab， 2006，91 （12）:4817-4824.