当飞利肝宁联合卵磷脂治疗非酒精性脂肪性肝炎临床观察

2012-09-20占国清谭华炳李儒贵张薇薇

实用肝脏病杂志 2012年2期

占国清谭华炳李芳李儒贵张薇薇

随着人们生活方式和饮食结构的改变，非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）发病率逐年上升。NAFLD可由单纯的脂肪变性到脂肪性肝炎、进展性纤维化和脂肪性肝硬化，严重危害人民健康。研究显示[1]，NAFLD可影响任何年龄和任何种族的人群。最近的一系列影像学和肝活检资料显示，NAFLD已成为西欧、美国、澳大利亚、日本第一大慢性肝病以及肝功能异常的首要病因，普通成年人NAFLD患病率为17%～33%，其中1/3～1/2可能为NASH，后者10年内肝硬化发生率为15%～25%，其中30%～40%将会死于肝癌、肝功能衰竭和肝移植后的疾病复发[2]。NAFLD的防治已成为医学多个学科和社会关注的重要课题。当飞利肝宁由天然植物当药的提取物和水飞蓟素配伍而成,具有清热利湿、解毒退黄功效,多用于治疗各类肝炎。卵磷脂是合成脂蛋白的原料，脂蛋白是脂肪的运转形式,可将肝内脂肪运出肝外，参与机体的脂肪代谢,具有防治脂肪肝的作用[3]。我们应用当飞利肝宁联合卵磷脂治疗肝功能异常的NAFLD患者45例，现将结果总结、报告如下。

资料与方法

一、临床资料自2008年6月至2010年12月入选116例我院门诊体检发现的肝功能异常伴有脂肪肝患者，符合中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组2006年修订的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》的诊断标准[4]。入组标准：血总胆固醇及甘油三酯增高，B超明确诊断为脂肪肝，ALT和/或AST增高。排除标准：①每周乙醇摄入量：男性≥140g，女性≥70g；②各种肝炎病毒感染、药物性、自身免疫性或代谢性肝病等；③治疗前3个月内使用降脂药物、降血糖药物、熊去氧胆酸及维生素E等。将入选病例依入院先后随机分为3组。联合治疗组45例，男33例，女12例，年龄20～56岁,平均年龄 36.5±11.5岁；当飞利肝宁组38例，男28例，女10例，年龄21～52岁,平均年龄 35.8±12.0岁；卵磷脂组33例，男25例，女8例，年龄21～57岁,平均年龄36.0±11.8岁。3组在性别、年龄、临床症状（乏力、纳差、腹胀、肝区不适）、血生化指标及脂肪肝程度等方面均具有可比性（P＞0.05）。

二、治疗方法所有患者积极进行基础治疗（包括节食、低脂低糖饮食、增加运动及控制体重等）。联合治疗组给予当飞利肝宁片（江西心正药业有限责任公司，国药准字Z20050170，每粒0.45g）2片，每日3次口服，卵磷脂片（酒泉大得利制药有限公司，国药准字H62020988，每粒0.1g）4片，每日3次口服；当飞利肝宁组给予当飞利肝宁2片，每日3次口服；卵磷脂组给予卵磷脂片4片，每日3次口服。疗程均为3个月。

三、检测采用ELISA法检测血清甲、乙、戊型肝炎病毒标记物（上海科华生物工程股份有限公司）和丁型肝炎标志物（北京贝尔生物工程有限公司）；采用间接免疫荧光法检测自身免疫性抗体[欧蒙（杭州）医学实验有限公司]；采用日立7600全自动生化分析仪及其配套试剂检测肝功能指标。

四、B超诊断脂肪肝标准使用美国LOGIQ7彩色多普勒超声诊断仪行肝脏检查。参照文献 [4]中NASH诊断标准，分为4个等级：无脂肪肝、轻度脂肪肝、中度脂肪肝及重度脂肪肝。

五、统计学方法应用SPSS10.0统计软件进行统计学分析，计量资料用表示，采用t检验，脂肪肝分度资料用Ridit分析法，P＜0.05被认为有统计学意义。

结果

一、3组患者临床症状改善情况联合治疗组在纳差改善（x2=3.94，P＜0.05）、在乏力和肝区不适改善（x2=10.63和 x2=8.54，P＜0.01）方面比卵磷脂组治疗效果好;当飞利肝宁组在乏力改善（x2=3.97，P＜0.05）方面与卵磷脂组比，效果好（表1）。

表1 3组患者治疗后症状改善（%）情况的比较

二、3组患者肝功能和血脂变化情况当飞利肝宁组在 AST 降低（t=2.46，P＜0.05）、ALT降低（t=2.95，P＜0.01）方面和联合治疗组在 AST、ALT降低（t=5.13，t=5.13，P＜0.01）方面均优于卵磷脂组；联合治疗组在ALT、TG、TC 降低（t=2.14，t=2.12，t=2.07，P＜0.01）和AST 降低（t=2.80，P＜0.01）方面也较当飞利肝宁组更明显（表2）。

表2 3组患者治疗前后肝功能和血脂（）变化的比较

与卵磷脂组比，①P＜0.05，②P＜0.01；与当飞利肝宁组比，③P＜0.05，④P＜0.01

例数时间 AST（IU/L） ALT（IU/L） GGT（IU/L） TG（mmol/L） TC（mmol/L）联合组 45 治疗前 68.3±19.3 89.8±28.5 78.5±25.8 2.6±1.4 5.5±1.1治疗后 39.6±10.5②④ 45.3±15.4②③ 62.4±18.6③ 1.8±1.0③ 4.6±0.8③利肝宁 38 治疗前 65.8±18.5 92.2±27.9 75.4±26.9 2.5±1.3 5.3±1.1治疗后 46.5±12.1① 52.8±16.9② 65.5±22.2 2.3±1.1 5.0±0.9卵磷脂 33 治疗前 70.3±19.1 86.9±26.1 77.1±24.2 2.6±1.3 5.4±1.0治疗后 54.5±15.2 65.8±20.2 64.4±20.4 2.0±1.0 4.9±0.9

三、3组患者脂肪肝程度变化情况联合治疗组治疗后脂肪肝程度较治疗前明显改善（U=3.87，P＜0.01），卵磷脂组脂肪肝程度也较治疗前明显改善（U=2.12，P＜0.05）；联合治疗组治疗后脂肪肝程度改善（U=2.69，P＜0.01）明显优于当飞利肝宁组（表 3）。

表3 3组患者脂肪肝分度情况的比较

四、不良反应经全程观察，少数患者服用当飞利肝宁后有轻微的腹胀、恶心、厌食等胃肠道反应，在用餐后口服症状消失；卵磷脂无明显的不良反应。

讨论

NAFLD是以肝细胞脂肪变性和脂肪贮积为病理特征但无过量饮酒史的临床综合征，是代谢综合征或胰岛素抵抗综合征在肝脏中的表现。随着肥胖和糖尿病发病率的增加，NAFLD的发病率日益上升，已成为我国常见的慢性肝病之一。NAFLD在不同国家一般人群中的患病率为10%～24%，而在肥胖人群中可达57%～74%[5]。由于部分NAFLD患者可合并脂肪性肝炎、肝纤维化,甚至发展为肝硬化，因此寻求相关的有效治疗药物具有重要的临床意义。

NAFLD发病机制复杂，国内外学者多认可非酒精脂肪性肝炎的发生、发展与胰岛素抵抗、脂代谢紊乱、氧化应激、脂质过氧化损伤和细胞因子异常等有关[6，7]。高血脂、脂肪肝患者常面临着降脂与保肝治疗的矛盾。目前使用较多的降血脂药物主要包括以促进甘油三酯代谢为主的贝特类及以促进胆固醇代谢为主的他汀类药物,这些药物均具有一定的肝脏毒性,且不能有效地改善肝内脂肪沉积,停药后易反弹。因此，它们在脂肪肝的治疗中尚存在争议。当飞利肝宁是以当药和水飞蓟的提取物配伍制成，具有清热解毒，化湿利胆的作用[8]，是临床护肝治疗的常用药物之一。动物实验证明，当飞利肝宁可明显降低高脂血症脂肪肝大鼠血清转氨酶水平，减轻肝细胞的脂肪变性及肝脏炎症反应，兼有解毒保肝及祛脂保肝的作用[9]。研究表明，当飞利肝宁中的有效成分当药有增加肝细胞处理脂质的能力，能促进胆固醇转化为胆酸，增加胆固醇在胆汁中的排泄，具有选择性降低血脂的作用[10]；水飞蓟素是一种细胞膜稳定剂，具有抗脂质过氧化、清除自由基、维持细胞膜的稳定性、促进肝细胞再生及直接或间接的抗肝纤维化等作用[11，12]。卵磷脂的主要成分为磷脂酰胆碱，由甘油与脂肪酸和磷酸胆碱结合而成，是构成脑、神经组织和细胞膜等生物膜的主要成分。研究表明，人体补充卵磷脂可以改善膜磷脂组分，增加膜流动性和膜酶活性修补，从而修复损伤的细胞膜，同时卵磷脂具有的抗氧化功能，进一步提高其修补受损的细胞膜能力[13]。磷脂酰胆碱是脂蛋白的合成原料，脂蛋白可将肝内脂肪运到肝外，参与机体的脂肪代谢[14]。磷脂酰胆碱还能降低血清胆固醇和三酰甘油，使高密度脂蛋白升高，低密度脂蛋白降低，有防治动脉粥样硬化的作用[3]。

本研究结果显示，当飞利肝宁和卵磷脂在一定程度上均能改善NASH患者的临床症状，联合治疗组乏力、纳差及肝区不适改善方面明显优于卵磷脂组（P＜0.05，P＜0.01），当飞利肝宁组改善乏力症状也优于卵磷脂组（P＜0.05）。治疗后对3组患者肝功能和血脂指标比较发现，联合治疗组降低AST、ALT水平明显优于其它两组（P＜0.05，P＜0.01），降低 TG、TC水平方面优于当飞利肝宁组（P＜0.05），当飞利肝宁组较卵磷脂组更有效地降低异常升高的转氨酶（P＜0.05，P＜0.01），但3组在降低γ-GT水平方面差异无统计学意义。从B超声像学的改变看，治疗后卵磷脂组和联合治疗组脂肪肝程度明显好转（P＜0.05，P＜0.01），联合治疗组优于当飞利肝宁组（P＜0.01）。虽然少数患者服用当飞利肝宁有轻微的胃肠道反应，但通过改变服药方式后症状消失。以上结果表明，当飞利肝宁与卵磷脂联合可以更有效地改善NASH患者的自觉症状，降低转氨酶和血脂水平，改善肝脏脂肪变的组织结构，药物服用安全，未见不良反应。

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