应用ISO 10993-7:2008确定医疗器械中环氧乙烷残留限量

刘成虎 施燕平 吴平 国家食品药品监督管理局济南医疗器械质量监督检验中心 山东省医疗器械生物学评价重点实验室 (济南 250101)

应用ISO 10993-7:2008确定医疗器械中环氧乙烷残留限量

刘成虎 施燕平 吴平
国家食品药品监督管理局济南医疗器械质量监督检验中心 山东省医疗器械生物学评价重点实验室 (济南 250101)

医疗器械的环氧乙烷（EO）灭菌因其操作简便、灭菌效果好、对所灭菌器械性能影响较小等优点，多年来深受医疗器械生产企业的青睐。同时，灭菌后器械中残留的EO对人体健康的影响也是人们一直关注的话题。ISO/TC 194于2008年推出新版ISO 10993-7，用于替代ISO 10993-7:1995。与前版标准相比，新标准在内容上进行了较大改动，将短期接触类器械的EO允许限量由20m g修改为4mg，将2-氯乙醇允许限量由12m g修改为9m g；持久接触器械的ECH平均日剂量由2m g/d改为0.4m g/d，一生最大剂量由50g改为10g。同时丰富了标准的内容，应用可沥滤物限量方法及风险评价的理念来对器械中残留EO的安全性进行综合评价等。与ISO 10993-7:1995相比，新版标准的信息量大，可操作性强，更适于指导我们对器械中残留EO的风险进行评价和控制。

环氧乙烷 2-氯乙醇 医疗器械 安全性

环氧乙烷（EO）灭菌方法，具有操作方便、成本低、灭菌效果好等优点，多年来，一直被广泛应用于大批量医疗器械产品的灭菌。然而，灭菌后器械中残留的EO会产生许多生物学效应，如刺激、器官损害、人和动物体内的致突变性和致癌性以及动物体内的生殖毒性等。因此，如何对灭菌后器械中残留EO的安全性进行控制，是人们一直关注的话题。世界各国或地区都有关于医疗器械中EO残留量控制的指南或相关文件。其中，应用最广泛的应属国际标准化组织（ISO）制定的ISO 10993-7:1995（GB/T 16886.7-2001）。目前，在时隔13年以后，ISO/TC194于2008年推出新版ISO 10993-7，用于代替ISO 10993-7:1995。与前版标准相比，ISO 10993-7:2008在内容上进行了较大的改动，如修改了短期接触和持久接触类器械的允许限量，同时又引用了ISO 10993-17（GB/T 16886.17）的部分内容等。以下就新版标准的主要内容以及笔者对其中部分要求的理解进行介绍，以飨读者。

1.将可沥滤物限量的确定方法应用到医疗器械EO残留量评价之中

一般来说，医疗器械都是由多种不同的成分组成，特别是高分子类产品。因此，在临床使用过程中，除了材料本身降解成的小分子外，其在加工过程中所使用的添加剂、增塑剂等也有可能被释放出来并对人体产生危害。所以，我们在对医疗器械终产品进行质量检验时，就需要识别产品中可沥滤物的限量，对其给患者带来的风险进行分析和评价，最终对产品使用的风险进行有效控制。

采用EO灭菌的器械，其EO的解析程度受材料对EO的吸附能力、包装材料的特性、灭菌后通风时间以及存储环境等多种因素的影响。其中，材料对EO的吸附能力与器械中EO残留限量的关系最为密切，当我们对器械中EO残留量进行检测时，更应考虑材料对EO的吸附能力。将可沥滤物限量的确定方法应用到EO残留限量的评价之中，既丰富了ISO10993-7:2008的内容，又增强了ISO 10993系列标准之间的联系，为我们更加合理地使用该系列标准提供了新的途径[1]。

2.单件器械EO和ECH允许限量的变化

与ISO 10993-7:1995相比，新版标准中最大的变化内容就是修改了短期接触类器械的EO和ECH的允许限量，即将EO允许限量由20mg修改为4mg，将ECH允许限量由12mg修改为9mg。同时，将持久接触器械的ECH平均日剂量由2mg/ d改为0.4mg/d，一生最大剂量由50g改为10g。修改前后的EO和ECH允许限量的对比情况以及部分特殊器械EO和ECH允许限量的举例见表1。

这里需要说明的是，允许限量（AL）是使用医疗器械时可接受EO的最大量，依据可耐受摄入量（TI）来计算，并考虑减少接触在技术上和经济上的可行性，单位是mg/d。AL适用于风险评定和风险管理，同时很容易转换成单个器械的限量。AL是可耐受接触（TE）和受益因子（BF）的乘积，即AL=TE×BF。其中， TE等于TI、人体体重（mb）和应用因子(UTF)的乘积，即TE=TI×mb×UTF。

TI是来源于科学研究的数值，一般只适用于风险评定和临床前研究。TI的确定应从健康危害严重程度的观点出发，根据已确定的NOAEL、LOAEL或其他值，同时应尽可能使用修正因子的方法来计算。即 TI等于NOAEL、LOAEL等除以修正因子（M F）。而M F=UF1（不确定因子1，表示个体间差异）×UF2(不确定因子2，表示种属间差异) ×UF3(不确定因子3，表示实验数据的质量和相关性)。多数情况下，M F的值介于10~1000之间。经评价，当可获得的NOAEL值为9 mg/kg/d时，UF1和UF2的值分别取30和1，即M F的值为30。同时，在缺少特定患者人群的资料时，人体体重通常定为70kg。

表1 . EO和ECH允许限量的对比和部分特殊器械允许限量的举例

众所周知，在经EO灭菌的医疗器械中，EO的残留是不可避免的，而使用这些器械可明显提高健康受益，并且这些健康受益又不容易被测量（相对于采用其他灭菌方式的器械而言）。因此，除了在ISO 10993-7:2008的附录F中单独讨论的一些特殊器械外，一律将BF的值规定为1，即AL等于TE。这里，UTF用来表示同时接触多个器械释放的EO或伴随接触因子（CEF），和表示不持续使用器械的因子或比例接触因子（PEF）的乘积，即UTF=CEF×PEF。 在缺少特定资料时，CEF和PEF的缺省值分别为0.2和1.0，这样，经计算即可得到器械中残留EO和ECH的AL值。2.1 短期接触类器械允许限量的计算

对于短期接触类器械，其TE = TI×mb×UTF = NOAEL/(UF1×UF2)×m b×CEF×PEF = 0.30mg/kg/d×70kg×0.2×1.0 = 4.2mg/d，在计算单个器械限量时确定为4mg/d。因此，EO的日平均限量不得超过4mg。同理，对于ECH，经评价得到的NOAEL值为6.4 mg/kg/d，而UF1、UF2和UF3的值分别取10、1和1，即M F的值为10，所以，TE=TI×mb×UTF=0.64mg/kg/ d×70kg×0.2×1.0≈9mg/d。

2.2 长期和持久接触类器械的允许限量

ISO10993-7:2008中将持久接触器械的ECH平均日剂量由2 mg/d改为0.4 mg/d，一生最大剂量由50g改为10g。将ECH的平均日剂量的要求加严了5倍，是根据计算公式：AL = LOAEL/ M F×mb×UTF = 2.9mg/kg/d/100×70kg×0.2×1≈ 0.4mg/d计算得出的。而对于持久接触器械中ECH一生最大剂量AL值的计算，也是依据公式AL=LOAEL/M F×mb×UTF=2.9mg/kg/ d/100×70kg×0.2×25000d=10g计算得出。这些结果都是在参照接触ECH发生潜在不良反应的动物研究数据的基础上计算得出的。该限量为一体重为70 Kg的成年人提供了至少100倍的安全系数。值得注意的是，ISO10993-7:2008中只对持久接触器械ECH的平均日剂量和一生最大剂量进行调整，而长期接触器械ECH的平均日剂量保持不变，标准中给出的解释是：对于长期接触类医疗器械，尽管ISO10993-7:2008中推导出的TI值和相应的器械限量支持更高的限量水平，但该标准中的限量仍保留了ISO10993-7:1995中的限量水平，依据是采用ISO10993-7:1995版标准以来成功的临床使用记录以及生产商可执行该限量的能力。而且，对于长期接触类器械，现在还没有临床或生产上的原因要求把目前限量提高到新版标准中所评价的水平。

2.3 特殊类器械的允许限量

对于特殊类器械，由于器械本身的特性，或存在的研究数据可表明上述计算方法得出的限量不适用，例如，多次使用血液分离器可使献血者和患者均对EO敏感，对于这类器械，应尽量降低EO允许限量以降低发生免疫反应的可能性。在使用氧合器或血液分离器或心肺旁路器械处理血液时，因为已认定其健康受益大于医疗风险，所以，对这些器械应考虑单独提出一可接受的短期限量。而在使用手术单接触完好皮肤时，一般不会发生全身毒性。所以，宜通过符合TCL或刺激试验要求来保护患者的安全。ISO 10993-7:2008在附录F中列举了一些特殊类型器械的EO和ECH允许限量（见表1）。

3.如何理解ISO 10993-7:2008中EO和ECH的允许限量

ISO 10993-7:2008中所规定的器械允许限量是人体接触器械时所接受的EO或ECH的限量。这不单要考虑单件器械EO和ECH的限量，即器械使用时的“最差情况”下可能释放EO和ECH的量，还需要考虑人体在接触多个器械综合作用时所接受EO和ECH的量。因此，对于短期接触器械，EO平均日剂量小于或等于4mg，即在充分考虑当前的技术和经济等因素的前提下，根据已有的TI值，从而得出AL的值应小于或等于4mg。这并不意味着接触人体的某一单件器械的EO残留限量只要符合小于或等于4mg就可以了，而应在考虑多器械联合使用的基础上，再将该值转化为单器械的允许限量值。

另外，对持久接触类器械ECH残留限量的调整，一方面是基于已获得的毒理学研究资料，另一方面也是依据医疗器械在使用过程中的风险和健康受益的判定原则[2]。对大多数持久接触类器械而言，在计算ECH平均日剂量时，是以一生最大剂量除以25000d来计算的。实际上，这样计算得来的值肯定会小于其临床实际接触量。并且在这种情况下，接触时间越长的器械，其计算得到的平均日剂量的值也就越低，而使用器械给患者带来的潜在风险也相应地增加，但同时其植入给患者带来的受益也就越高。所以，ISO 10993-7:2008中将该类器械ECH的平均日剂量由2mg/ d加严至0.4mg/d。这样的调整更符合器械使用时的风险和受益的判定原则。事实上，目前我们在控制器械中EO和ECH残留量时，人体对其实际接触量都要远远低于ISO 10993-7:2008中规定的限量。

4.如何合理利用ISO 10993-7:2008来考虑器械中EO残留量

目前，国际上对器械中EO残留限量的认知水平还存在很大不同。例如，FDA、欧盟和日本等国家和地区对具有较强吸附能力的器械或材料中EO残留限量的要求就存在着很大的差异，或是明确提出禁止使用EO对该类器械进行灭菌。理论上，从安全性的角度出发，我们在考虑器械中EO残留限量时，一般认为是将EO的残留量水平控制的越低越好。但这并不是一种科学的做法，因为过度控制在保证了器械安全性的同时也增加了生产和使用器械的成本和代价。从ISO 10993-7:2008的内容来看，EO残留限量是建立在大量毒理学研究数据的基础之上，得出TI值、PEF值和CEF值，进而根据标准中推荐的公式进行计算，同时结合风险受益分析的原则进行综合判定，最终得出某一器械的允许限量。

5.结语

与ISO 10993-7:1995相比，新版标准的内容更加丰富、要求更加科学，更加有利于指导我们对医疗器械中残留EO和ECH的安全性进行评价。但是，在利用该标准对医疗器械中残留EO和ECH进行检验时，还需综合考虑产品具体特性等多方面的因素。例如，ISO 10993-7:2008中对于表面接触器械和植入物的EO和ECH可耐受接触限量要求均为10μg/cm2，而在实际试验中，对于不规则形状的产品，特别是植入物，则很难按产品表面积制备试验样品，而通常都是参照GB/T 14233.1-2008中所推荐的检验液制备方法[3]。同时，正如ISO 10993-7:2008在其引言中所强调的那样，生产企业需在产品设计和开发过程中充分考虑使用替代材料和灭菌过程，同时还应将医疗器械中EO残留量的要求和其他生物学评价试验要求放在一起，共同对医疗器械的安全性进行评定和控制。

[1] GB/T 16886.17-2005/ISO10993-17:2002《医疗器械生物学评价 第17部分：可沥滤物允许限量的建立》

[2] YY/T 0316-2008/ISO 14971:2007《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》

[3] GB/T14233.1-2008《医用输液、输血、注射器具检验方法 第1部分：化学分析方法》

App lication of ISO 10993-7:2008 to Determ ine Ethy lene Oxide Residual Lim its in m ed ical Devices

LIU Cheng-hu SHI Yan-ping WU Ping
State Food and Drug Adm inistration Jinan Quality Supervision and Inspection Center for Medical Devices, Shandong Key Laboratory of Biological Evaluation for Medical Devices (Ji'nan 250101)

In recent years, ethylene oxide (EO) has been adopted by manufacturer for sterilization of medical devices because of easy operation, effective sterilization and less impact on the performance of medice devices. Meanwhile, Impact by residue in the EO-sterilizing devices on human health has long been a topic of concern. In 2008, ISO/TC 194 released new edition of ISO 10993-7 in order to replace ISO 10993-7:1995. Great changes have been taken place in the content compared to the previous edition. The allowable lim its of EO by short-term exposed device has been changed from 20mg to 4mg, ECH has been changed from 12mg to 9mg. For permanent exposed devices, the average daily dose of ECH to patient has changed from 2mg/d to 0.4mg/d. Furthermore, the maximum ECH dose has also changed from 50g to 10 g in a life time. At the same time, ISO10993-7:2008 also adopted the concepts of limits for leachable substances and took risk evaluation concepts to assess the safety of EO residuals in the related medical devices. In contrast to the former edition, ISO10993-7:2008 has been richer in content and easier to operate. It is therefore much more applicable for us to control the safety of EO residuals in medical devices.

ethylene oxide, ethylene chlorohydrin, medical device, safety

1006-6586(2012)07-0029-05

R197.39

A

刘成虎，工程师

2011-12-07