ACEI（ARB）、辛伐他汀、阿司匹林联用早期干预下肢动脉粥样硬化血管闭塞症的临床研究

廖伟光，谢治惟，陈仕章

动脉硬化闭塞症（arteriosclerosis obliterans，ASO）是外周动脉阻塞性疾病中最常见的疾病，好发于大中型动脉，以下肢动脉常见，形成下肢动脉硬化闭塞症（peripheral arterial disease，PDA）。其中最易受累的部位包括小腿胫腓动脉、股腘动脉及主髂动脉，临床表现以间歇性跛行、静息痛、难治性溃疡等下肢缺血、坏死等症状为特点。对大多数下肢动脉硬化闭塞症患者采取药物治疗，抗血小板药如阿司匹林、双密达莫等可改善有症状性血管病患者的生存率，是目前治疗下肢动脉硬化闭塞症的主要药物。近年研究表明，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）有抗动脉硬化、抗缺血的作用，而他汀除降脂外还有抗动脉硬化、抗缺血、稳定及缩小斑块，抗炎等作用，也可用于本类疾病的治疗。本研究采用随机对照研究，比较ACEI＋他汀＋阿司匹林联用组与单用阿司匹林组对PDA的治疗作用及心脑血管事件的预防作用。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2005年2月—2007年5月在佛山市顺德区勒流医院心内科住院及门诊患下肢动脉粥样硬化血管闭塞症患者。入选标准：60岁～86岁；间歇性跛行、静息痛、下肢发凉、麻木并伴有ASO可见证据［踝肱指数（ABI）＜0.9］；无症状ASO下肢动脉狭窄＞50%。排除标准：活动性出血或出血高危患者；有明确指征需长期应用二乙酰吗啡（OAC）者；有明确指征需长期（＞3个月）每天服用非固醇类抗发炎药物（NSAIDs）者；6个月内的卒中。共入选144例，男87例，女57例，年龄（73±13）岁。所有病例均有下肢动脉硬化闭塞症早期临床表现即间歇性跛行、远侧动脉搏动减弱、ABI＜0.9或超声（采用荷兰菲利浦IU22彩色多普勒超声诊断仪）示下肢动脉任一段内膜增厚、动脉粥样斑块形成、管腔内径狭窄＞75%，伴有高血压34例，冠心病20例，糖尿病19例。将144例患者随机分为治疗组（73例）与对照组（71例），治疗组男∶女44∶21；年龄（72±14）岁；病程12个月±6个月。对照组男∶女42∶20；年龄（74±12）岁；病程12个月±6个月。两组患者性别、年龄、病程差异无统计学意义。

1.2 方法 治疗组使用ACEI苯那普利5mg开始逐步加至10 mg～20mg，每日1次，患者出现咳嗽时改用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB），血压（BP）＜90／60mmHg时停药；他汀类：辛伐他汀20mg～40mg，每日1次，出现血小板计数（ALT）升高到5倍或以上，肌酸激酶同工酶（CK－MB）≥3倍停药；阿司匹林0.1g～0.3g，每日1次。对照组单用阿司匹林0.1g～0.3g，每日1次。疗程为1年半。

1.3 随访 所有患者在治疗后第30天、第3个月、第6个月随访直到18个月观察对比两组临床表现、ABI值、超声、并发症、意外事件、药物不良反应的变化。

1.4 研究终点 联合终点包括：临床表现即静息痛、下肢发凉、麻木、间歇性跛行、远侧动脉搏动减弱、超声示下肢动脉任一段内膜增厚、动脉粥样斑块、管腔内径狭窄改善轻度；心血管事件、脑卒中、血管重建或截肢。安全性终点：致命性出血，即致命出血或颅内出血或需外科止血，或需至少输血4个单位；危及生命的中度或轻度出血；中度出血，需输血≤3个单位；血管重建或截肢。

1.5 ABI测定 一种简单有效的反映下肢动脉硬化闭塞症血流动力学改变的检测指标［2］，ABI0.9～1.1为正常；ABI0.7～0.89为轻度狭窄，临床上可伴有间歇性跛行或无任何症状；ABI0.5～0.7为中度狭窄；ABI明显下降低于0.5，则提示重度狭窄，可能会发生坏疽。

2 结 果

2.1 两组干预后ABI比较 干预后治疗组ABI平均值为0.67，对照组ABI平均值为0.68，两组差异无统计学意义。

2.2 超声结果 超声显示，中股浅动脉狭窄86例（59.7%），髂总动脉狭窄50例（34.7%），髂外动脉狭窄39例（27.1%），腘动脉狭窄40例（27.8%），胫后动脉狭窄20例（13.9%），胫前动脉狭窄19例（13.2%），足背动脉狭窄15例（10.4%）。

2.3 随访结果

2.3.1 临床疗效 治疗组73例，症状完全缓解49例，症状部分缓解8例，未缓解16例，总有效率78.1%。对照组71例，症状完全缓解36例，症状部分缓解4例，未缓解31例，总有效率56.3%。治疗组总有效率高于对照组（P＜0.05）。

2.3.2 主要终点 治疗组转外科介入或手术、心脑血管事件共4例（5.5%），对照组血管重建或截肢、心脑血管事件共11例（15.5%），治疗组明显低于对照组（P＜0.05）。详见表1。

表1 两组主要终点比较 例（%）

2.3.3 安全性 治疗组出现致命脑出血、消化道出血、出血性卒中共2例，对照组出现致命脑出血、消化道出血、出血性卒中共3例，两组差异无统计学意义。

3 讨 论

PDA早期的症状为间歇性跛行、远侧动脉搏动减弱或消失，患者往往合并其他动脉硬化包括冠心病、高血压以及高血脂、糖尿病，下肢动脉疾病患者的年死亡率为4%～6%［2］，心脑血管事件也很常见。对绝大多数下肢动脉硬化闭塞症患者应采取药物治疗。近年来大量研究证实，ACEI／ARB通过抑制血管紧张素转换酶（ACE），阻滞肾素－血管紧张素（RAS）系统，进而抑制血管的收缩、增殖，改善血管内皮功能、抑制平滑肌细胞增殖、抑制单核细胞、抑制炎症因子、抑制免疫炎症反应等来治疗动脉粥样硬化［3，4］。他汀类药物除降低血清胆固醇外，还能改善血管内皮功能、抗血小板凝集、防止血栓形成、稳定粥样斑块、逆转动脉粥样硬化斑块的作用［5，6］。研究显示，他汀类药物治疗后，低水平C反应蛋白（CRP）患者比高水平者临床疗效更好，CRP达到目标低水平者在单独事件生存率方面显著改善。阿司匹林抑制环氧化酶是不可逆的，既能抑制血小板合成血栓素（TXA2），又能抑制血管壁合成前列环素（PGI2），从而抑制血小板的聚集，治疗动脉粥样硬化［5］。ACEI（ARB）＋他汀＋阿司匹林联用在治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压，对降压以及降低心脑血管事件起协同作用已得到证实［7］。而ACEI（ARB）＋他汀＋阿司匹林联用治疗下肢动脉粥样硬化闭塞症报道较少。2006年欧洲心脏病年会暨世界心脏病大会上加拿大McMaster大学Sonia Anand教授报告了华法林抗血小板作用血管评价研究（warfarin antiplatelet vascular evaluation，WAVE）的结果，显示与单独使用阿司匹林相比，联合使用华法林和阿司匹林并未进一步减少周围动脉疾病患者心血管事件，且合并用药组出血发生率显著高于较单用阿司匹林。

本研究结果显示，ACEI＋他汀＋阿司匹林联用与单用阿司匹林对比治疗，分别使临床表现即间歇性跛行、远侧动脉搏动减弱、超声示下肢动脉任一段内膜增厚、动脉粥样斑块形成、管腔内径狭窄改善提高，治疗组总有效率明显高于对照组（P＜0.05）；心脑血管性事件、血管重建或截肢减少，治疗组比对照组低10%；而两组致命脑出血、消化道出血、出血性卒中差异无统计学意义。可能由于ACEI有抑制血管的收缩、增殖，改善血管内皮功能来抗动脉粥样硬化，而他汀除降酯外还有抗动脉硬化、抗缺血、稳定及少斑块，抗炎等作用，ACEI＋他汀＋阿司匹林联用产生协同作用有关。因此，建议早期干预应ACEI＋他汀＋阿司匹林联用，特别是合并其他动脉硬化包括冠心病、高血压、高血脂、糖尿病，对提高下肢动脉粥样硬化血管闭塞症的疗效及降低其心脑血管性事件、血管重建或截肢等事件起积极的作用。

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