成纤维细胞生长因子21与代谢综合征关系的临床研究

赵文忠，王 彬，文京奇，曹远玲

成纤维细胞生长因子21(FGF21)作为新近发现的内源性调节物质代谢因子，在调节代谢性疾病方面的生理作用逐渐受到关注。大量研究发现FGF21可增加能量消耗、降低血浆与肝脏三酰甘油 (TG)及低密度脂蛋白胆固醇 (LDL－C)水平［1］;同时，FGF21具有调节葡萄糖代谢、发挥增强脂肪细胞摄取葡萄糖能力、降低血糖及抑制胰高血糖素分泌的作用［2］。FGF21表达异常可能会引起糖脂代谢的紊乱，而糖脂代谢紊乱是代谢综合征的重要标志之一。因此，FGF21可能与代谢综合征之间存在密切的联系。为了探讨这一问题，本研究检测代谢综合征患者外周血FGF21表达量，并以颈动脉超声改变作为代谢综合征靶器官损害的指标［3］，探讨FGF21表达与代谢综合征的关系并初步探讨其在代谢综合征靶器官损害中的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 根据2005年国家糖尿病联盟 (IDF)发布的代谢综合征全球诊断标准［4］，于2010年4月—2011年10月，选取我院住院及门诊治疗的代谢综合征患者48例为研究对象，年龄 (58±10)岁;男22例，女26例。选取同期在我院行健康体检正常的志愿者42例为对照组，年龄 (59±9)岁;男20例，女22例。两组受检者的年龄、性别构成间有均衡性。两组受检者均知情同意，均排除:脑血管意外、甲状腺疾病、慢性肝病或肾病病史者。

1.2 观察指标 腰围、收缩压、舒张压、总胆固醇 (TC)、TG、LDL－C、空腹血糖 (FBG)、FGF21和颈动脉内膜－中层厚度 (IMT)。

1.3 指标的检测方法

1.3.1 生化指标检测 受检者空腹10 h抽取肘静脉血5 ml，采用全自动生化分析仪 (TB120，日本东芝)检测血清TC、TG、LDL－C、FBG。

1.3.2 外周血FGF21表达量的测定 参照人FGF21酶联免疫吸附测定试剂盒说明书，将血清样品稀释3倍，然后加入经纯化的抗人FGF21抗体预先包被的96孔板中，在450 nm处测定吸光度，获得标准曲线，根据标准曲线计算血清样品中FGF21的水平。

1.3.3 颈动脉超声检测 采用GE Vivid 7型彩色多普勒超声仪，探头频率5～10 MHz。按文献报道的方法［5］测量颈动脉IMT。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0软件包进行统计分析。正态分布计量资料以 (±s)表示，采用两组独立样本资料的t检验;计数资料比较采用χ2检验。变量间关系采用Pearson线性相关及多元线性逐步回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 对照组和代谢综合征组临床观察指标的水平比较 两组受检者的腰围、收缩压、舒张压、TG、FBG、FGF21、IMT比较，差异均有统计学意义 (P＜0.05);而两组LDL－C、TC水平比较，差异无统计学意义 (P＞0.05，见表1)。

2.2 代谢综合征患者观察指标与FGF21表达的关系 代谢综合征患者的年龄、腰围、收缩压、舒张压、TG、FBG、IMT与FGF21表达均呈正相关 (P＜0.05);而 TC、LDL－C与FGF21表达均无直线相关 (P＞0.05，见表2)。

表1 代谢综合征组和对照组患者观察指标比较 (±s)Table 1 The comparison of clinical datas between control group and MS group

表1 代谢综合征组和对照组患者观察指标比较 (±s)Table 1 The comparison of clinical datas between control group and MS group

注:TC=总胆固醇，TG=三酰甘油，LDL－C=低密度脂蛋白胆固醇，FBG=空腹血糖，FGF21=成纤维细胞生长因子21，IMT=内膜－中层厚度

组别 例数 腰围(cm)收缩压(mm Hg)舒张压(mm Hg)TC(mmol/L)TG(mmol/L)LDL－C(mmol/L)FBG(mmol/L)FGF21(ng/L)IMT(mm)对照组 42 77±11 121±12 79±10 4.7±0.9 1.63±0.56 2.90±0.60 5.2±0.6 268±64 0.91±0.60 MS组 48 98±20 145±38 90±23 5.1±1.4 2.69±1.90 3.37±1.13 8.9±2.8 378±89 1.57±0.61 t 值3.125 2.796 2.342 1.102 2.795 2.125 4.372 5.13 0.01 4 3.987 P值 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 0.23 ＜0.01 0.07 ＜0.01 ＜0.01 ＜

表2 FGF21与代谢综合征相关指标的相关性Table 2 The relativity between FGF21 and MS

2.3 FGF21表达影响因素的分析 以FGF21表达为应变量，以上述有统计学意义的变量为自变量，行多元线性回归分析，腰围、FBG和TG进入多元线性回归模型 (P＜0.01，见表3)。

表3 FGF21影响因素的多元线性回归分析Table 3 Analysis of multivariate linear regression in the factors of FGF21

2.4 颈动脉IMT影响因素的分析 以颈动脉IMT为应变量，以上述有统计学意义的变量为自变量，行多元线性回归分析，FGF21、FBG进入多元线性回归模型 (P＜0.05，见表4)。

表4 颈动脉IMT影响因素的多元线性回归分析Table 4 Analysis of multivariate linear regression in the factors of carotid IMT

3 讨论

本研究的主要发现:(1)代谢综合征患者血FGF21表达增加，腰围增加、FBG升高和TG升高是FGF21表达增加的独立危险因素;(2)代谢综合征患者颈动脉IMT增厚，FGF21表达增加和FBG升高是IMT增厚的独立危险因素，提示FGF21表达增加可能是代谢综合征患者早期动脉粥样硬化病变的重要危险因素。

研究发现，FGF21具有多种代谢调节的生物学效应［1－2］，主要与糖脂代谢紊乱及改善胰岛功能障碍疾病相关。FGF21具有独立的类胰岛素作用，可改善葡萄糖代谢;同时，FGF21可通过抑制固醇调控元件结合蛋白－1、减少与脂肪酸及TG合成有关的基因表达、激活解偶联蛋白1与2的表达，增加能量消耗、促进脂肪利用和脂类排泄，从而降低TG水平。因此，生理水平的FGF21是参与糖、脂能量代谢调节的重要因子之一。在临床2型糖尿病及非酒精性脂肪肝患者血浆中FGF21水平明显升高［6］，且在控制其他因素后，其与病情的预后显著相关。

本研究结果显示，代谢综合征患者血清FGF21水平较体检正常者高，提示代谢综合征患者FGF21水平代偿性增加。进一步分析发现，代谢综合征的各组分如年龄、腰围、收缩压、舒张压、TG、FBG、颈动脉IMT均与FGF21表达呈正相关，即代谢综合征的各组分均可能导致FGF21表达增加，其中腰围、FBG和TG水平增加是FGF21水平增加的独立危险因素，复习文献尚未见报道。本研究结果发现，代谢综合征的重要组分与FGF21呈正相关，似乎与FGF21生理功能相悖。然而，深入研究代谢综合征的病理生理过程后，我们认为，代谢综合征早期出现代谢紊乱，机体尚具备部分调节能力，因此FGF21水平是代偿性增加。基础研究证实，用含高脂、低糖类食物喂养的KD鼠，其肝脏FGF21表达水平显著升高，在恢复正常饮食后，FGF21的表达水平则下降［1］。另外，由于血糖受多种因素调节，在多种因素的参与下，FGF21对血糖的调节作用便显得微不足道［1］。Chen等［7］的研究发现，FGF21水平增加是2型糖尿病的独立危险因素，且与腰围和FBG水平高度相关。这提示FGF21表达可能在代谢综合征的发生和发展中起重要作用，值得进一步深入研究。

代谢综合征的各个组分均是动脉粥样硬化的危险因素，临床流行病学研究结果表明，代谢综合征患者具有很高的心血管事件发生率。FGF21虽然参与了代谢综合征的发生和发展过程，但是增高的FGF21对代谢综合征患者动脉粥样硬化病变形成的影响目前尚不清楚。目前关于FGF21与心血管疾病的研究鲜有报道，本研究采用高分辨率外周血管超声技术，检测了代谢综合征患者的颈动脉，结果发现，代谢综合征患者IMT明显增厚。相关分析发现FGF21增加与颈动脉IMT相关，而腰围增加、FBG升高和TG升高均是FGF21表达增加的独立影响因素。多因素分析结果显示，FBG增高和FGF21表达增加均是颈动脉IMT增厚的独立危险因素，其偏回归系数分别为0.621和0.390。IMT增厚作为反映早期动脉粥样硬化的指标，已经成为评价亚临床器官损害的指标［8－9］。由此推论，FGF21表达增加参与了代谢综合征患者动脉粥样硬化病变的发生和发展过程，其机制目前尚不清楚。

综上所述，FGF21参与了代谢综合征的发生和发展，是代谢综合征靶器官损害的重要参与因素。阐明FGF21及其信号传导机制将为代谢综合征及其靶器官损害的防治提供新思路。

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