体内肿瘤的皮肤表现

谭城

体内肿瘤的皮肤表现

谭城

谭城 教授

皮肤是人体最大的器官，体内器官病变在皮肤常有其相应表现。肿瘤也是影响老年人常见的疾病之一。体内肿瘤会引起皮肤炎症、增生、代谢。体内肿瘤细胞可直接侵袭皮肤及其附属器，表现出特异性或非特异性皮损。此外，皮下组织或者皮肤下面肿瘤组织亦可直接侵犯皮肤表面(如乳腺癌及乳房外Paget病)。

本文所讨论者是体内肿瘤间接影响皮肤后的表现，故在皮肤肿瘤内无原发灶肿瘤细胞。可分如下3种情况加以叙述:(1)肿瘤相关综合征的皮肤表现;(2)肿瘤所分泌的激素或特定因子导致皮肤的改变;(3)内脏肿瘤并发增殖性或炎症性皮肤病。

1 肿瘤相关综合征的皮肤表现

许多综合征有明显的皮肤表现。临床医师若见其特征性皮肤表现或疑似皮损，必须进行系统体格检查及相关实验室检查，有条件者需检测相关基因，其临床特点及其他情况详见表1。

2 肿瘤异常分泌的激素所致皮肤改变

APUD(amine precursor uptake and decarboxylation)细胞系统是来源于神经嵴的一系列内分泌细胞，弥散在许多器官及内分泌腺体内，能够从细胞外摄取胺的前体，并通过细胞内氨基脱羧酶的作用，使胺前体形成相应的胺(如多巴胺、5-羟色胺等)和多肽激素。由于APUD细胞银染色呈阳性，又称为嗜银细胞;目前普遍认为APUD细胞来自神经外胚层的神经嵴细胞或内胚层细胞(即神经上皮编码的内胚层细胞)，且均有内分泌功能。APUD细胞遍布全身各部位，以脑和胃肠道最多，肺、胰、胆道、咽喉、鼻、涎腺、泌尿生殖道以及皮肤等部位均有很多神经内分泌细胞存在。故上述细胞来源的肿瘤可伴有特征性皮肤症候群。

2.1 异源性分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)肿瘤 10% ～15%Cushing综合征是由于异源性分泌ACTH肿瘤所致。临床可伴有高血压、低血钾、重症肌无力等症状。约6% ～10%Cushing综合征伴肤色改变，但伴色素改变的Cushing综合征高度提示存在内分泌肿瘤。此患者色素沉着成因不明，有研究显示其分泌的β促脂素含有91个氨基酸残基中，含MSH序列，从而影响黑色素合成。肺支气管肿瘤，特别是燕麦细胞癌，是导致ACTH异源性分泌的主要原因之一。

2.2 类癌综合征 类癌综合征患者高水平5-羟色胺可激活一系列扩血管因子，形成临床所见血管扩张样红斑。皮肤症候以阵发性皮肤红斑为特点，起初持续10～30 min，且仅累及躯体上部。红斑消退时，将演变成匍行性或多环形。日久累及躯体其他部位，色紫红而致面部持久性紫绀、毛细血管扩张等酒渣鼻样改变。颜面持久性红斑水肿可最终形成狮面脸。此外，还伴腹痛、腹泻、气短和高血压等症状。类癌性肿瘤常原发于阑尾及小肠，其次在胆道、胰腺、胃、卵巢、睾丸或支气管。类癌若转移至肝脏，触诊被触及时，可被诱发出一过性红斑。原发于支气管腺癌的类癌综合征，其红斑持久的时间较长且多伴发热、焦虑、出汗和流涎等。

2.3 胰高血糖素瘤综合征 胰高血糖素瘤是一罕见胰岛A细胞肿瘤。临床上以糖耐量受损、特征性皮疹、胃炎、舌炎、消瘦、低蛋白血症、贫血和血栓性疾病等构成的一组特殊征候群。坏死性松解性游走性红斑是胰高血糖素瘤最特征性皮损。初发为腹部、腹股沟、大腿等处红斑或鳞屑性红斑，环形或弧形，并向周围匐行。红斑中央大疱破后继发糜烂、坏死和结痂。皮损常在2～3周内愈合并留有色素沉着。皮肤病理示棘细胞层可见海绵层水肿及坏死，是为诊断胰高血糖素瘤的皮肤病理特征。胰高血糖素瘤患者胰高血糖素分泌增加，造成了低氨基酸血症和营养不良;再者，胰高血糖素本身或肿瘤分泌的某些物质对皮肤有直接损害作用。补充营养素可改善其皮损症状。但手术才有望彻底治愈此皮肤病。但遗憾的是，在确诊此皮肤病时50%已转移。

表1 与肿瘤相关综合征的临床特点

3 内脏肿瘤并发的增殖性或反应性皮肤病

此部分的皮肤病改变并非为肿瘤特异性变化，恶性肿瘤只是其常见的诱因之一。

3.1 获得性毳毛增多症 毳毛增多症常为先天性常染色体显性遗传性疾病。毳毛获得性突然增多是恶性肿瘤信号。该病临床为面、躯干及腋下等处皮肤出现柔软、绒毛状和不着色毳毛。此病也可与其他恶性肿瘤相关皮肤病如恶性黑棘皮病、掌跖角化过度、Leser-Trelat症出现。此病73%者为女性，原发肿瘤灶在肠道、肺、乳腺。男性者多为肺癌和直肠癌。血液系统、泌尿生殖系统、胆囊、胰腺肿瘤或软组织肉瘤相对少见。获得性毳毛增多症通常起病于上述肿瘤后期。此病须与迟发性卟啉增多症、神经性厌食症、药物不良反应等相鉴别。

3.2 黑棘皮病 黑棘皮病为屈曲皱褶部位(腋下、腹股沟和颈部)皮肤色素沉着及天鹅绒样增生，甚者呈疣状。可同时并见牛肚掌(tripe palms)及口腔内乳头瘤样皮损。口腔黑棘皮病高度提示内脏肿瘤。黑棘皮病可在肿瘤出现之前、同时或之后出现，以胃腺癌居多。由于黑棘皮病通常为良性皮肤改变，故在不肥胖且病情进展较快患者更须仔细排查肿瘤。

3.3 牛肚掌 牛肚掌为手掌弥漫性沟纹状增厚，如牛肚表面纹理。此皮肤表现常提示合并肺癌。伴见黑棘皮病者多为胃腺癌。所以有学者认为牛肚掌仅为特殊部位的黑棘皮病。

3.4 Leser-Trelat症 Leser-Trelat症以老年人多见，为突然大量出现的脂溢性角化，且多有瘙痒感。Leser-Trelat征伴发恶性肿瘤中1/3为胃肠道腺癌，1/5是淋巴增生性疾病。有报道Leser-Trelat症先于肿瘤5～8月出现。患此症肿瘤病人平均存活期为10月。

3.5 Bazex综合征 为指趾、鼻、耳轮出现红色或紫红色银屑病样斑块。可伴见甲萎缩、手掌角化过度。此综合征常合并空肠鳞癌。20%皮损与肿瘤并存，60%先于肿瘤出现。

3.6 原发性系统性淀粉样变 系统性淀粉样变组织中淀粉样蛋白来源于变性的免疫球蛋白轻链，称为淀粉样轻链(AL)蛋白。见于多发性骨髓瘤和单克隆免疫球蛋白病。原发性系统性淀粉样变病患者血清和尿中大多会出现AL蛋白，20%原发性系统性淀粉样变者在口周出现光滑且有腊样光泽的丘疹。若淀粉样蛋白沉积在血管壁则血管脆性增加，从而在眶周、口周受压后出现挤捏紫癜(pinch purpura)，在眼睛周围的称为“熊猫眼”。20%患者有巨舌。原发性系统性淀粉样变多有浆细胞恶性增生，13% ～16%有多发性骨髓瘤。此类患者预后较差，化疗可改善其临床症状。

3.7 硬化性黏液水肿 硬化性黏液水肿因皮肤纤维母细胞增生和酸性黏多糖过度沉积而引起皮肤苔藓样丘疹为特征的皮肤病，80%患者血中可检测到IgG类单克隆副蛋白。其皮损为圆顶、质软、2～4 mm直径大小，皮色淡红或黄色苔藓样丘疹，表面有蜡样光泽，成线状分布在手指背、足背、四肢伸侧、上胸背、腋部及面部。皮疹也可排列成环状或盘状。面部肿胀明显者可如狮面脸。可累及多系统，食道受累者，可出现吞咽困难。副蛋白浓度与病情不一定相关。在排除了甲状腺疾病后，须对疑似患者小便蛋白电泳以确定是否患血液系统肿瘤。

3.8 Sweet综合征 约20%Sweet综合征合并内脏肿瘤，且多为血液系统肿瘤，包括急性粒细胞性白血病。实体瘤少见。临床表现为颜面、上肢及颈部突然出现的紫红色假性水疱样斑块，伴发热、疲乏及外周血白细胞增高。病理下见真皮内致密中性粒细胞浸润。下列特点高度提示恶性病因:皮损广泛且为水疱或溃疡性皮损;口腔累及;白细胞、血小板减少。皮质类固醇激素治疗后皮损可迅速消退。

3.9 坏疽性脓皮病 坏疽性脓皮病是一种皮肤疼痛性溃疡性皮肤病。本病好发于20～49岁女性，初起皮疹多形并迅速坏死而成穿凿性溃疡，其边缘皮肤紫红且水肿。溃疡基底呈红色颗粒状肉芽面。除合并炎症性肠病、风湿免疫病外，坏疽性脓皮病患者常与骨髓增生性疾病，如白血病、淋巴瘤相关，且预后不良。坏疽性脓皮病亚型——非典型性水疱型坏疽性脓皮病高度提示肿瘤存在，该亚型较经典型表浅，18%患者有单克隆IgA病。

3.10 副肿瘤性天疱疮 副肿瘤性天疱疮是一种与体内肿瘤密切相关疱病。表现为下唇及口腔黏膜有广泛疼痛性糜烂面，甚至累及咽喉、支气管、食道及龟头、阴道黏膜;皮损多形:在四肢屈侧及躯干可见红斑鳞屑性损害、扁平苔藓样损害、多形性红斑样损害。HE病理见表皮基底层上棘层松解、表皮内见散在坏死、红染的角质形成细胞，以及类似多形性红斑或扁平苔藓的界面皮炎。直接免疫荧光(DIF)显示棘细胞间IgG沉积和表皮真皮交界处C3、IgG呈线状或颗粒状沉积。间接免疫荧光(IIF)也可检出细胞间IgG沉积。所有病例都有已知或潜在的恶性或良性肿瘤，最常见的是非何杰金淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、胸腺瘤及Castleman病等。切除肿瘤后皮损明显减轻，预后较差。

3.11 抗正黏配体蛋白疤痕性类天疱疮(anti-epiligrin cicatricial pemphigoid，AECP)AECP是一种黏膜类天疱疮亚型，可检测到抗5-正黏配体蛋白自身抗体。与其他疤痕性类天疱疮一样，AECP累及黏膜，特别是眼结膜和口腔，容易导致疤痕和失明。此外，部分AECP患者与内脏肿瘤相关，且多为实体瘤，如腺癌。肿瘤通常在皮损出现1年后出现。

3.12 皮肌炎 皮肌炎可在上眼睑出现特征性水肿性紫红色斑，在关节伸侧见萎缩性鳞屑性红斑。此外伴光敏、面颊红斑、近端肌群无力、皮肤异色及甲周毛细血管扩张。约10%～30%皮肌炎患者合并内脏肿瘤，以卵巢、乳腺、肺及前列腺肿瘤较多。皮肌炎确诊后3年内患肿瘤的可能性最高。如果患者有雷诺症、肺纤维化等硬皮病表现，可诊断为重叠综合征，此亚型皮肌炎及儿童皮肌炎极少合并肿瘤。故皮肌炎患者在确诊及后续3年内须每年定期排查肿瘤。

3.13 皮肤白细胞碎裂性血管炎皮肤白细胞碎裂性血管炎与肿瘤是否真正相关仍然有争议，应为此前许多相关性多为个案报道。通常在皮肤白细胞碎裂性血管炎确诊时就患有肿瘤。肿瘤放、化疗会将肿瘤相关抗原释放到血液里从而诱发或加重皮损。

3.14 乳房外Paget病 乳房外Paget病临床表现为在腹股沟、腋下、肛周等部位红斑、鳞屑、糜烂及溃疡。约25%乳房外Paget病合并肿瘤，且以胃肠道、泌尿生殖道肿瘤居多。肛周乳房外Paget病高度提示继发性肿瘤，特别是直肠癌。

3.15 多中心网状组织细胞增多症多中心网状组织细胞增多症可有毁损性多关节炎，手及颜面皮肤见多发性肉色或褐色结节。约20%～25%合并内脏肿瘤，包括宫颈、胃肠道、乳腺、支气管、血液系统等肿瘤。肿瘤发病于皮损之后。

3.16 坏死性黄色肉芽肿 坏死性黄色肉芽肿是一种慢性且累及多系统疾病。皮损为橘黄色持久性结节或斑块，多分布于口周，其次在躯干及四肢。上呼吸道、肺、心脏及眼等脏器也可累及。80%患者合并单克隆丙种球蛋白病(IgG Kappa型)。此外还有骨髓瘤、白血病及淋巴瘤等多在皮损出现后数年才出现。

3.17 匐行性回状红斑 匐行性回状红斑是一种外形奇特的图文状红斑。皮损外围是带状及环形风团样皮损，上有细碎鳞屑。日久可成多环形，如树木之年轮。约80%合并内脏肿瘤。其中支气管肺癌最常见。乳房、膀胱、泌尿道、前列腺及胃肠道肿瘤次之。80%患者在肿瘤出现前数月至数年之久就有匐行性回状红斑。所以对于匐行性回状红斑初诊病人也需要定期排查肿瘤。

3.18 放大的虫咬反应(exaggerated insect bite reaction) 放大的虫咬反应可能是造血系统肿瘤的皮肤表现之一，特别是慢性淋巴细胞白细胞。典型皮损春秋季蚊子叮咬后在暴露出皮肤持久性结节或水疱。皮肤表现严重且持久。且仅对皮质激素治疗有效。放大的虫咬反应可能先于肿瘤出现。由于慢性淋巴细胞白细胞是一种低度恶性肿瘤，早期患者往往没有任何症状，所以处理类似皮肤病患者也必须谨慎。

由于有很多内脏肿瘤在皮肤表面有所改变，皮肤科医生也是肿瘤诊断中不可或缺的一部分。尽早发现上述皮肤表现有利于肿瘤的早诊断、早治疗，从而提高患者的预后。

R 751

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2012.06.003

2012-10-10)

国家自然科学基金(81173400)

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