济南军区总医院10年血清地高辛浓度监测分析

孙成春，贾暖，董玉波，吕伟伟，王倩，舒鹤

(济南军区总医院药剂科，250031)

地高辛是临床治疗心力衰竭(心衰)的主要药物之一，虽然目前治疗心衰的药物种类较多，但传统洋地黄类药物至今在临床上仍广泛应用。地高辛起效快，浓度易于测定，临床应用广泛，是唯一经安慰药对照试验评估的洋地黄制剂(DIG试验)[1]。但由于其安全范围窄，治疗指数低，药动学及药效学的个体差异较大，治疗量与中毒量接近，即使给予常规剂量也可导致中毒或达不到疗效。监测血清地高辛浓度可为临床安全、有效、合理用药提供科学依据。笔者对我院2001～2010年血清地高辛浓度监测结果进行回顾性分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料建立治疗药物监测(therapeutic drug monitoring，TDM)的Access数据库，利用数据库，对2001～2010年的地高辛监测情况进行分析。10年间共监测地高辛2 200例次，其中男1 541例次，女659例次;年龄1～99岁，平均(76.26±19.36)岁。所患疾病主要为冠心病、心衰、缺血性心肌病、风湿性心脏病、慢性阻塞性肺疾病、高血压、糖尿病、心律失常、慢性支气管炎、心肌梗死等。成人均以常用维持量服用地高辛，即0.125或0.25 mg，qd或qod，10岁以下儿童按体质量计算。

1.2 仪器与试剂地高辛的血清浓度测定采用荧光偏振免疫法(FPIA，美国雅培TDx、TDx/FLx快速血药浓度测定仪)，样本均为血清。地高辛试剂盒、质控品、标准试剂均由美国雅培公司生产。

2 结果

2.1 各年度监测例数我院地高辛的血清浓度监测例数呈逐年上升趋势。除了因住院患者逐年增加外，还与医生对地高辛TDM的信任度提高有关。各年度地高辛监测例数统计见图1。

图1 2001～2010年地高辛监测例数统计

2.2 科室分布情况2 200份地高辛血样来自全院21个临床科室，基本覆盖临床所有专业，可反映全院临床科室使用地高辛的概况，结果见表1。

干部病房包括5个科室，其他科室包括普通外科、心外科、血液科、重症监护病房、小儿科、肾内科、肿瘤科、消化科、泌尿外科、神经外科等。

2.3 血清地高辛浓度监测结果及中毒病例《中华人民共和国药典·临床用药须知》2010年版[2]血清地高辛浓度治疗范围0.50～2.00 μg·L－1。以此为参考，在2 200例血清地高辛浓度监测结果中，在有效血清浓度范围内1 513例次(占68.8%);低于下限372例次(占16.9%)，其中有12例次(0.5%)血清浓度测得值低于仪器检测范围;高于上限315例次(占14.3%)。有188例次患者出现中毒反应，主要症状为恶心、呕吐、腹胀、食欲不振等消化道症状及室性期前收缩、房室传导阻滞等心律失常症状，个别患者有头痛、头晕等神经系统症状，结果见表2。

2.4 不同年龄组血清地高辛浓度监测结果将样本分为＞60岁和1～60岁两个年龄组进行统计分析，样本值以均数±标准差(±s)表示，均数比较采用t检验。结果两组的血清地高辛浓度差异无统计学意义。在监测的病例中，＞60岁患者所占比例较大(1 754例次，79.7%)，平均血清浓度(1.20±0.84)μg·L－1;1～60岁患者446例次(20.3%)，平均血清浓度(1.26±0.91)μg·L－1。在监测的病例中，以＞80岁患者例数最多，共898例次(40.8%)。各年龄组的平均血清地高辛浓度值接近，差异无统计学意义，不同年龄组血清地高辛浓度监测结果见表3。

3 讨论

3.1 血清地高辛治疗浓度范围不同文献中地高辛治疗范围有细微区别，有监测中心确定血清地高辛治疗浓度范围为0.8～2.0 μg·L－1;而《中华人民共和国药典·临床用药须知》2005年版[3]、2010年版[2]均为0.5～2.0 μg·L－1;李家泰[4]认为地高辛稳态血清浓度低于0.5 μg·L－1时无效，0.5～1.5 μg·L－1时达到最大治疗效应而中毒可能性很小，2.0～3.0 μg·L－1为治疗、中毒血清浓度的交叉范围，＞3.0 μg·L－1可视为中毒。我院执行的是2005年版《中华人民共和国药典·临床用药须知》规定的治疗范围。

3.2 血药浓度与疗效、中毒的关系地高辛治疗作用和中毒反应与血清浓度密切相关，但临床上个体差异较大，有些患者只需约0.5 μg·L－1即可起效，而有些则可耐受到2.5 μg·L－1以上。如有1例全心衰竭的患者，其地高辛血清浓度须维持在2.0～2.6 μg·L－1范围，心力衰竭症状才能明显控制，而当其血药浓度降至1.60 μg·L－1以下时则心力衰竭不能纠正。本文中，372例次血药浓度低于0.5 μg·L－1的患者，绝大部分达不到疗效，但仍有少数患者心功能有所改善，这可能与小剂量地高辛不是加强心肌收缩力，而是降低交感神经兴奋性的肾素－血管紧张肽活性，对心衰治疗有利相关[5];1 512例次血药浓度在0.5～2.0 μg·L－1的患者，治疗效果较好，但有25例次患者出现中毒症状;而高于2.0 μg·L－1毒性反应的发生率较高，在315例次患者中，有163例次出现中毒反应，占51.7%。由此可见，药效不足、药效适当及出现中毒反应之间的血药浓度有部分重叠，提示洋地黄中毒不仅取决于血清药物浓度，其影响因素较复杂，有生理、病理因素，也有药物相互作用的原因。但从表2的数据分布来看，我院患者地高辛使用方法较合理。

表1 血清地高辛浓度监测科室分布

表2 血清地高辛浓度监测结果及中毒病例

表3 不同年龄组血清地高辛浓度监测结果

FPIA法测定血清地高辛浓度是将毒糖结构结合上清蛋白的地高辛分子来免疫动物而得到抗地高辛抗体，一些含相似苷元结构的物质可与这类抗体产生不同程度的交叉反应，所以当存在地高辛样免疫活性物质时，就有可能造成地高辛浓度的假性升高[6]，因此可以解释部分患者尽管地高辛浓度高于治疗范围，但并未发生毒性反应。

3.3 血清地高辛浓度监测与药学服务由表3可知，在监测的病例中，绝大多数为＞60岁患者，占79.7%，其中＞80岁患者占40.8%。因此地高辛使用的群体以老年人居多，老年患者对药物的吸收、分布、代谢和排泄能力与正常成年人不同，而且老年人各脏器功能减退，往往同时患有多种疾病，合并用药较多，容易存在药物相互作用[7]，导致其血清浓度升高或降低。因此，对老年患者应用地高辛时要减少药物剂量，同时进行血清地高辛浓度监测，根据临床症状和血药浓度变化来相应调整给药剂量，减少地高辛不良反应。本文调查结果可见，干部病房由于老年患者比例较高，且影响药物浓度的因素亦较多，但血清地高辛浓度在治疗范围内的比例最高(76.1%)，高于治疗范围的比例较低(9.9%)，中毒的发生率亦较低。说明如果注意合理用药可以达到提高疗效减少不良反应的目的。

在开展地高辛TDM的同时，临床药师不能仅限于提供监测结果，而应深入临床，结合患者具体情况分析结果，提供高质量药学服务。部分临床医生过于谨慎，在患者刚刚开始服药就申请监测血清地高辛浓度，甚至停药一段时间后还申请监测，导致监测结果低于正常范围，甚至结果为0。如部分患者血清地高辛浓度0.08 μg·L－1，通过了解其病历，发现患者服用地高辛仅1 d，因为地高辛t1/2为1.6 d，达稳态血清浓度需4～7个t1/2，至少需7 d，在此之前处于逐渐上升期，故低于稳态血清浓度。因此建议在1周后取样测定，结果基本上能达到有效治疗浓度。而有些医生只有在怀疑药物中毒时才申请测定血药浓度，如有1例慢性心功能不全患者，在家长期服用地高辛，0.125 mg·d－1，病情加重后入院治疗，医生怀疑患者洋地黄中毒，血清地高辛浓度为0.83 μg·L－1。尽管长期服用地高辛，但患者肾功能正常，能够将药物正常排出体外，不存在药物蓄积，因此不会导致中毒。上述情况经过临床药师干预后，基本未再发生。

总之，地高辛安全治疗范围窄，个体差异大，影响血清地高辛浓度及疗效的因素多且复杂，本次10年的监测结果证明，约30%的患者血清浓度未在安全、有效范围之内，因此临床使用地高辛应根据TDM结果，结合患者生理、病理情况，并结合临床表现及联合用药情况，调整给药方案，实现个体化给药，达到安全有效使用地高辛的目的。

[1]JOEL G，HARDMAN L E.金有豫，译.古德曼吉尔曼治疗学的药理学基础[M].10版.北京:人民卫生出版社，2004:710.

[2]国家药典委员会.中华人民共和国药典·临床用药须知·化学药和生物制品卷[M].北京:化学工业出版社，2010:205.

[3]国家药典委员会.中华人民共和国药典·临床用药须知·化学药和生物制品卷[M].北京:人民卫生出版社，2005:142.

[4]李家泰.临床药理学[M].北京:人民卫生出版社，1998:914－949.

[5]RATHORE S S，CURTIS J P，WANG Y.Association of serum digoxin concentration and outcomes in patients with heart failure[J].JAMA，2003，289(7):871.

[6]李金恒，曹晓梅，蔡明虹，等.血药浓度监测中内源性地高辛样免疫活性物质的临床意义[J].中国药学杂志，2003，38(10):782－784.

[7]于慧斌，孙成春.阿奇霉素对地高辛小肠吸收及其P-糖蛋白表达的影响[J].中国医院药学杂志，2010，30(9):758－760.