破伤风的科学防治

沈银忠 张永信

（1. 复旦大学附属公共卫生临床中心 上海 201508；2. 复旦大学附属华山医院 上海 200040）

破伤风（tetanus）是一种由破伤风杆菌（Clostridium tetani）侵入伤口内繁殖、分泌毒素引起急性中毒的人畜共患疾病，以骨骼肌持续性痉挛和神经反射兴奋性增高为特征，临床表现包括牙关紧闭以及强直性和阵挛性痉挛，累及的肌群主要有咬肌、背棘肌、腹肌和四肢肌等。破伤风见于世界各国或地区，发生呈散在性。破伤风的临床表现有时很不典型，加上临床医生、尤其是综合医院的医生和急症科医生常对此病缺乏认识，致使对破伤风的防治尚存许多误区，临床上的误诊亦不少见[1]。为了提高临床医生对破伤风的认识程度，本文对其诊治作一介绍。

1 破伤风仍是影响人类健康的主要疾病之一

破伤风杆菌属梭状芽孢杆菌属，广泛存在于自然界。菌体呈细长杆状，培养24 h后几乎所有菌体都会产生芽孢。芽孢的抵抗力强，能耐沸煮15～90 min；如不受日光直接照射，在土壤中可生存数年之久。细菌培养早期表现为革兰染色阳性，但24 h后往往变成阴性。芽孢不着色、无荚膜，大部分有鞭毛，能运动。破伤风杆菌为极厌氧菌，可在普通琼脂平板上成长、在血琼脂上产生溶血环，最适宜的生长温度为35～37 ℃、最适pH为7.0～ 7.5。

破伤风杆菌的分布极广，家畜粪便中含菌较多，人粪中也常带菌。土壤、污泥和尘埃中均可含破伤风杆菌。各年龄段人均易感。温暖季节因户外活动多，受伤患病也较多见。发展中国家由于新法接生和破伤风主动免疫接种不普及，破伤风成为新生儿的主要死因之一。患者患破伤风后无持久免疫力，可再次感染。

随着新法接生的推广以及预防接种的普及，破伤风发病率总体上呈下降趋势。然而，各种外伤因素依然很多，各种类型和大小的外伤均可能感染破伤风杆菌。中耳炎、肠穿孔后的粪便污染、褥疮、拔牙和宫内放环等也可能引起破伤风。产妇可因人工流产或分娩而感染。经静脉注射毒品也可感染破伤风。因此，破伤风在临床上仍时有发生。

破伤风的平均病死率为20%～30%，重症患者的病死率高达70%，新生儿和老人的病死率较高[2]。未经积极抢救的新生儿破伤风，其病死率可达70%以上[2]。在发展中国家，由于卫生条件的限制，破伤风的病死率仍很高。埃塞俄比亚的一项调查显示，破伤风的病死率高达38%[3]。由此可见，破伤风仍是影响人类健康的主要疾病之一。

2 破伤风的诊断

2.1 破伤风的典型临床表现

临床医生应充分掌握破伤风的典型临床表现，这是诊断破伤风的前提。破伤风的潜伏期平均为1～2周，可短至1～2 d、长达2个多月；新生儿破伤风的潜伏期为5～7 d[2]。破伤风在临床上主要表现为两组症状，即神经系统脱抑制的表现和自主神经失调[2]。

神经系统脱抑制的表现为：早期可有全身不适、头痛、颈痛、肩痛、肢痛和咀嚼不便等，继而出现肌强直和肌痉挛。肌强直表现为腹肌坚如木板、角弓反张以及张口困难和牙关紧闭等；肌痉挛呈阵发性，可自发、也可由外界刺激引起。面肌出现特征性的痉挛（苦笑面容）。咽肌和胸肌痉挛可导致吞咽困难、饮水咳呛、喉头阻塞和紫绀等，通气功能也会受到影响。肛门和膀胱括约肌痉挛常引起顽固性便秘和尿潴留。肌强直在痉挛间歇期仍持续存在，是破伤风的特征表现之一。

自主神经失调表现为：不稳定的高血压、心动过速、心律不齐、周围血管收缩、大汗和发热等。

需要注意的是，有些患者的临床表现可能很不典型。破伤风有3种临床表现类型：①局限性破伤风。限于外伤部位或面部咬肌。②头面部破伤风。由头部外伤引起，面、动眼和舌下神经瘫痪者为瘫痪型，而非瘫痪型则可出现牙关紧闭以及面肌和咽肌痉挛。③全身性破伤风。对局限性和头面部破伤风，临床上应特别注意识别，以避免漏诊。

2.2 破伤风的诊断

破伤风的诊断多依赖其临床表现，主要根据明确的外伤史和典型的临床症状作出诊断。是否有外伤史或旧法接生史等对诊断极为重要。具牙关紧闭、角弓反张和肌痉挛等典型临床表现时即可确诊。外伤分泌物培养虽也有助于确诊，但在破伤风的诊断中临床表现的作用显得更为重要。破伤风的诊断并不依赖实验室病原学检查，因为破伤风杆菌的临床分离阳性率仅约30%，且自非破伤风者也可分离出此菌[2]。

破伤风患者大多会出现典型临床表现，故此病的诊断一般并不困难，关键是临床医生要对此病有正确的认识。在诊断破伤风时，临床医生不应仅局限于外伤史和典型临床表现，对感染途径也须加以重视。成人破伤风有时并没有外伤史，且在疾病早期仅有某些前驱症状或缺乏特异性的临床表现，临床上很易误诊、误治，从而使患者失去或错过最佳治疗时机。破伤风大多发生在农村及偏远地区，那里医疗条件有限，首诊误诊率较高。一项研究表明，成人破伤风首诊时不具备明确外伤史和典型临床表现的患者比例较高，易导致误诊[1]，这点应引起临床医生的高度重视。

3 破伤风的治疗

早期识别并给予科学的治疗是改善破伤风预后的关键。治疗破伤风的关键措施包括对伤口的彻底处理以及控制肌肉痉挛和肺部感染等。

3.1 伤口的正确处理

破伤风患者多有明确的外伤史。伤口状况直接关系到患者病情及预后。伤口的正确处理是破伤风治疗中极其重要的一环。破伤风杆菌属厌氧菌，破坏其局部赖以生存的厌氧环境可明显加快控制病情。临床上应彻底清除伤口异物和坏死组织，彻底清除引流病灶；伤口应敞口而不包扎，可用3%过氧化氢溶液浸泡或反复冲洗伤口。对较大、较深、感染严重的伤口，可在伤口周围注射破伤风抗毒素（tetanus antitoxin, TAT）以中和破伤风毒素。对复杂、难以彻底引流、在短期观察治疗下病情仍继续进展的伤口，应及时进行外科手术以彻底切除病灶、有时甚至需要及时截肢。

3.2 免疫制剂的使用

破伤风毒素经减毒处理后成为破伤风类毒素，后者免疫马后获得马破伤风抗血清即TAT。TAT属抗毒素、抗血清类制品，临床应用史已超过半个世纪。由于TAT含有特异性抗体、包括特异性IgG及F(ab′)2，具有中和破伤风毒素的作用，故被用于破伤风杆菌感染治疗和被动免疫预防接种。TAT的疗效肯定、价格便宜，至今仍是临床广泛应用的防治破伤风的有效药物。

TAT只能中和游离的破伤风毒素，对已与神经细胞结合的毒素没有中和作用。因此，临床上应根据患者的伤口和病情尽可能早地应用，必要时可重复使用或再给予局部注射。TAT的用量一般为（2～10）万U/次，采用经静脉内滴注或肌肉内注射方式给药，但给药前应进行皮试，对阳性者须进行脱敏注射。脱敏注射方法如下，共分6次注射、每次注射时间间隔20 min：将TAT稀释20倍，皮下注射0.1 ml；稀释10倍，皮下注射0.1 ml；稀释1倍，皮下注射0.1 ml；不稀释，肌肉内注射0.2 ml；不稀释，肌肉内注射0.5 ml；不稀释，肌肉内注射全部余量。

TAT虽提取工艺简单，但效价低，不良反应，包括过敏性休克、血清病和发热反应等的发生率也高。TAT的过敏反应发生率高达5%～30%，其中致死率约为1/10 000[4]。有专家认为注射TAT的危险性甚至比破伤风本身还大，故许多国家目前已经禁用TAT。

随着生物工程技术的发展与进步，破伤风防治药物也在不断发展，近年上市了一些新品，如TAT的精制物精制TAT（tetanus antitoxin refined）、属人血液制品的人破伤风免疫球蛋白（human tetanus immunoglobulin, HTIG）和属类毒素类制品的吸附精制TAT等。其中HTIG具有效价高、半衰期（3～4周）长和过敏反应发生率低等特点，具体用法为分次多部位肌肉内注射3 000～5 000 U（加大剂量并不能增加疗效），可用于对TAT过敏者。目前，国际上已普遍采用HTIG替代TAT。HTIG最适宜用于过敏体质、TAT皮试阳性及老弱患者，但因其制备工艺要求高、售价贵，临床应用受到一定的限制。

人们也一直在探索改进TAT的制备工艺，以期提高质量、减少不良反应发生率。目前，我国已在利用原有马血清TAT制备工艺的基础上，采用更为有效的柱层析纯化方法生产出升级制品马破伤风免疫球蛋白F(ab′)2[5]。该制品因所含IgG等大分子物质含量降低、有效成分抗体片段F(ab′)2的相对含量提高，故具有高效、安全的特点。

总之，目前我国破伤风治疗仍大多使用TAT，但其不良反应明显。随着新型免疫制品如高效、安全的HTIG和马破伤风免疫球蛋白F(ab′)2进入临床应用，TAT的使用将会逐渐明显减少。

3.3 抗菌药物的应用

破伤风是由破伤风杆菌释放的毒素所引起的疾病，病原体本身并不侵入血液循环和其他组织、器官，故只要能彻底引流局部感染病灶、破坏局部厌氧环境即可达到清除病原体的目的。抗菌药物的应用目的是杀灭伤口内的破伤风杆菌以及侵入伤口的其他需氧菌。杀灭破伤风杆菌首选青霉素G，具体用量为经静脉内滴注（1 000～1 200）万U/d、疗程10 d。也可加用甲硝唑。患者如对青霉素过敏或合并肺部或伤口感染时，应选用其他抗菌药物如头孢菌素类、碳青霉烯类或大环内酯类抗菌药物等。

3.4 肌肉痉挛的控制

病室宜保持宁静、温暖，避免各种刺激。使用镇静剂和肌肉松弛剂控制肌肉痉挛对破伤风治疗极为重要，不仅能减轻患者痛苦、还能预防喉痉挛和减轻肺部感染，但具体用药剂量应根据病情进行调整。地西泮为常用药物，剂量为40～60 mg，分4～6次肌肉内注射；对中、重度患者的剂量可增至100～400 mg（2～8 mg/kg），分次经静脉内缓慢注射或滴注。破伤风患者对地西泮的耐受性较大、所需剂量较大，应注意对呼吸的抑制。儿童患者用药剂量为每日3～4次、每次0.5～1.0 mg/kg。其他可选用的药物包括苯巴比妥、氯丙嗪、10%水合氯醛和丙泊酚等。

虽然深度镇静可导致患者死亡率增加并是破伤风高死亡率的独立因素，但在治疗重症破伤风时，当使用常规镇静剂不能有效控制持续性痉挛性抽搐时，给予深度镇静并结合大剂量肌肉松弛剂治疗能帮助患者渡过危急状态且在机械通气呼吸的支持下相对安全，可提高救治的成功率[6]。

3.5 其他辅助治疗措施

破伤风患者牙关紧闭或喉头痉挛均会造成无效通气，故对呼吸受到严重影响的患者应尽早施行气管切开术，以改善通气状况并可在必要时再进行人工辅助呼吸。破伤风患者常因吞咽困难而合并营养不良，应注意胃肠外的营养支持。加强护理、防治各种并发症也是破伤风治疗成功所不可或缺的。

4 破伤风的预防

破伤风是一种完全可以预防的疾病，关键的预防措施为预防接种，可分为受伤前的主动免疫以及受伤后的主动和被动免疫接种。推广新法接生、正确处理外伤后伤口等措施也有助于预防破伤风。

百白破疫苗由百日咳疫苗、精制白喉和破伤风类毒素按比例配制而成，有吸附百白破和吸附无细胞百白破疫苗之分，均可用于预防百日咳、白喉和破伤风3种疾病。百白破疫苗的主动免疫接种程序如下——①基础免疫接种：新生儿出生后满3足月龄时就应开始接种百白破疫苗，于3、4和5月龄时分别接种1剂（每剂间隔时间最短不得少于28 d）；②加强免疫接种：在1岁半至2周岁时再接种1剂百白破疫苗，6周岁时再接种1剂精制白破二联疫苗。接种部位是上臂外侧三角肌，剂量为0.5 ml/剂。

破伤风的被动免疫接种适用于：①对未接受过破伤风类毒素免疫接种或免疫接种史不清患者除须注射TAT或HTIG预防破伤风外，还应同时开始接种破伤风类毒素以获得持久免疫力；②对已出现破伤风或其可疑症状患者应及时使用TAT或HTIG。

对外伤患者，如有感染破伤风的危险，应及时进行预防。但外伤后并非一律需要使用TAT或HTIG。外伤后应首先清洁伤口，而后根据患者伤口情况及其受伤前的免疫接种史来决定如何进行预防接种。只有未接受过主动免疫接种且伤口污染严重者才需注射TAT或HTIG进行被动免疫。对某些非外伤性损伤如肛周脓肿、结肠穿孔等，因破伤风杆菌大量存在于人的肠道内，而肠道破裂会使腹腔及手术切口的污染机会大大增加，故若病史较长、污染重，临床医生也应考虑到患者术后可能存在的破伤风杆菌感染危险并考虑给予TAT或HTIG。

[1]赵辉, 李宝金, 龙宏刚, 等. 成人破伤风首诊误诊48例分析[J]. 中外医学研究, 2011, 9(20): 21-22.

[2]潘孝彰. 破伤风[M]//陈灏珠, 林果为. 实用内科学. 13版. 北京: 人民卫生出版社, 2009: 649-651.

[3]Amare A, Yami A. Case-fatality of adult tetanus at Jimma University Teaching Hospital, Southwest Ethiopia [J]. Afr Health Sci, 2011, 11(1): 36-40.

[4]李勇, 刘立平. 破伤风抗毒素致过敏反应反复发作1例分析[J]. 中国药房, 2011, 22(24): 2264-2265.

[5]刘永祥, 赵忠鹏, 罗德炎, 等. 马抗破伤风毒素免疫球蛋白F(ab′)2新制备工艺的建立[J]. 中国生物制品学杂志,2011, 24(11): 1318-1320.

[6]徐兵, 葛奎, 庄育刚, 等. 重症破伤风感染的救治[J]. 同济大学学报（医学版), 2010, 31(5): 56-58, 62.