糖皮质激素在风湿病治疗中的应用及其并发症的处理

薛愉 万伟国

（复旦大学附属华山医院风湿科 上海 200040）

自身免疫紊乱是风湿性疾病的重要发病机制，针对过度亢进的免疫系统进行调节或抑制是治疗风湿性疾病的必要手段。糖皮质激素（glucocorticoids, GC）具有强力的免疫抑制和抗炎作用，在临床上得到广泛应用。1935年第一种GC可的松被发现；1949年美国的Hench等应用GC治疗1例类风湿关节炎患者，开创了此类药物用于风湿病治疗的先河。此后，GC被广泛应用于多种风湿病治疗，成为临床医师的有力“武器”。但人们也逐渐认识到GC是一把“双刃剑”，在改变病理过程的同时也会打破原有的生理平衡，导致并发症的发生。如果对GC的药理和生理作用认识不够或应用不规范，将弊大于利，不良后果会远大于疾病本身。因此，准确认识、规范应用和及时防治GC的并发症对临床医师来说十分重要。

1 GC及生理作用

GC是由肾上腺皮质束状带合成和分泌的一类激素，人体分泌的主要是皮质醇（即可的松）。正常人体每天分泌的皮质醇量约为20 mg，由下丘脑-垂体轴（HPA轴）通过促肾上腺皮质激素（ACTH）控制，具有24 h的生物节律：凌晨（0～2时）血浆浓度最低，随后浓度升高、至上午6～8时浓度最高；通常在8～12时浓度会骤然下跌，之后持续、缓慢地继续下降。生理剂量的GC在体内作用广泛，参与调控糖、蛋白质和脂肪代谢，尤其对糖代谢有重要影响。GC也调节钾、钠和水代谢，对维持机体内、外环境平衡起着重要作用。GC分为天然和人工合成两类，人工合成的GC在临床上应用广泛。药理剂量的GC主要有抗炎、免疫抑制、抗毒和抗休克等作用，但同时也会因超生理剂量使用而产生各种副作用【1】。

1.1 糖代谢

GC能促进糖原异生、利用丙酮酸和乳酸等在肝和肾再合成葡萄糖而增加血糖的来源，能减慢葡萄糖分解、抑制糖的有氧氧化和无氧酵解，能减少组织对葡萄糖的利用、抵抗胰岛素的作用，最终升高血糖水平。

1.2 蛋白质代谢

GC能促进蛋白质分解、抑制其合成、形成负氮平衡。GC能提高蛋白分解酶的活性、促进多种组织（淋巴、肌肉、皮肤、骨和结缔组织等）中的蛋白质分解并使滞留在肝中的氨基酸转化为糖和糖原而减少蛋白质合成，最终导致低蛋白血症、皮肤变薄、肌肉萎缩（类固醇肌病）和儿童生长发育障碍等。

1.3 脂肪代谢

GC能促进脂肪分解、抑制其合成。GC能增高血胆固醇水平；激活四肢皮下脂酶，使脂肪分解并重新分布于面、颈和躯干部，形成向心性肥胖。

1.4 水盐代谢

GC有弱的盐皮质激素样保钠排钾作用，会引起低血钙症；也能增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素的抗利尿作用，导致发生高血压、低血钾症和低血钙症。

1.5 心血管系统

GC能加速心脏传导系统传导、增加小血管对儿茶酚胺的敏感性而改善微循环，但长期使用可致高脂血症、高血压、动脉粥样硬化和血栓形成。

1.6 胃肠道系统

GC能增加胃酸及胃蛋白酶分泌，增强食欲、促进消化。同时，由于GC对蛋白质代谢有影响，会使胃黏液分泌减少、上皮细胞更换率降低而导致胃黏膜自我保护与修复能力减弱，有诱发或加重溃疡形成以及导致出血、消化道穿孔的危险。

1.7 骨骼和肌肉系统

GC能抑制成骨细胞的活性、减少骨中胶原的合成、促进胶原和骨基质的分解、使骨盐不易沉着而发生骨质形成障碍，还能促进钙自尿中排泄、使骨盐进一步减少而最终导致骨质疏松症和骨缺血性坏死。GC也能通过干扰骨骼肌能量代谢、氨基酸平衡、蛋白质代谢和成肌等破坏骨骼肌细胞的内稳态，使肌肉收缩成分如肌凝蛋白和收缩蛋白的合成和分解过程失衡而导致出现肌无力和肌萎缩；抑制RNA合成、降低蛋白质的翻译效率而阻断蛋白质的合成以及通过泛素蛋白酶系统促进肌肉收缩蛋白的分解、肌细胞蛋白质合成减少和分解亢进而导致肌原纤维的结构改变和功能下降。此外，含氟的人工合成GC更容易引起类固醇肌病。

1.8 中枢神经系统

GC能作用于下丘脑体温调节中枢、降低对致热源的敏感性；能增强中枢神经系统的兴奋性而导致行为、认知、记忆和精神状况改变，出现欣快、不安、行动增多、激动、失眠等症状，产生焦虑、抑郁及不同程度的躁狂等异常行为，甚至诱发癫痫发作或精神失常。

1.9 内分泌系统

GC对HPA轴有负反馈作用，能使促皮质素释放激素（CRH）和ATCH减少、肾上腺皮质分泌减少，故长期使用会致肾上腺萎缩和库欣综合征，应激状况下可发生肾上腺危象。

1.10 血液和造血系统

GC能刺激骨髓造血功能、使红细胞和血红蛋白水平增加，大剂量时可使血小板增多并提高纤维蛋白原水平、缩短凝血时间；也能加快骨髓中中性粒细胞释放入血循环、使血中中性粒细胞数量增加，但它们的游走、吞噬、消化异物和糖酵解等功能被降低；还能使淋巴组织萎缩，导致血淋巴细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞计数明显减少而提高感染发生率。

1.11 皮肤

GC长期使用会导致皮肤萎缩、伤口愈合延迟、多毛，诱发痤疮、紫纹和毛细血管扩张等。

1.12 眼

GC能引起眼压升高、导致青光眼；能引起晶状体后囊下和后皮质混浊、导致白内障的发生。

2 人工合成的GC分类和药理作用

GC品种繁多，根据半衰期不同可分成短效、中效和长效3类。其中，短效GC的半衰期为6～12 h，如可的松、氢化可的松；中效GC的半衰期为12～36 h，如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙；长效GC的半衰期为48～72 h，如地塞米松、倍他米松。常用GC的分类及等效性见表1。GC也可根据给药途径不同分为口服、注射、局部外用和吸入4类。

表1 常用糖皮质激素比较

正常情况下，GC经与其高亲和力受体（GRH）结合而发挥生理和应激作用。但在病理情况下，GRH减少，靶细胞对GC的反应性降低。大剂量GC能通过低亲和力受体（GRL）发挥作用，故在病理状态下可能需要给予大剂量GC。

GC的药理作用主要表现在抗炎、免疫抑制、抗毒和抗休克等方面。

2.1 抗炎作用

GC能对抗下列原因引起的炎症：①物理性损害，如烧伤、创伤等；②化学性损害，如酸、碱损害；③生物性损害，如细菌、病毒感染；④免疫性损害，如各型变态反应；⑤无菌性炎症，如缺血性组织损害等。

GC的抗炎作用机制在于——①诱导抗炎因子的合成：诱导脂皮素的合成、抑制磷脂酶A2（PA2）活性而减少前列腺素（PG）和白三烯（LT）的生成；诱导血管紧张素还原酶（ACE）的合成、促进缓激肽降解和增加血管紧张素Ⅱ的生成；诱导白介素（IL）-10的合成，抑制巨噬细胞分泌IL-1、IL-2、IL-8和肿瘤坏死因子（TNF）等炎性因子。②抑制炎性因子的合成：抑制IL（IL-1、IL-2、IL-3、IL-5、IL-6和 IL-8）、TNF-α及粒细胞 -巨噬细胞刺激因子（GM-CSF）的合成和分泌。③抑制巨噬细胞中一氧化氮合酶（NOS）的活性而减少炎性因子一氧化氮的合成。④在基因转录水平上抑制内皮细胞白细胞黏附分子（ELAM-1）和细胞间黏附分子（ICAM-1）等表达。⑤诱导炎性细胞的凋亡。⑥收缩血管并抑制蛋白水解酶的释放。⑦抑制单核细胞、中性白细胞和巨噬细胞向炎症部位的募集和吞噬功能。

2.2 免疫抑制作用

①抑制吞噬细胞对抗原的吞噬和处理；②抑制淋巴细胞的DNA、RNA和蛋白质的生物合成而使淋巴细胞破坏或解体，也能使淋巴细胞移行至血管外组织、使循环淋巴细胞数减少；③诱导淋巴细胞凋亡；④干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂和增殖；⑤干扰补体参与的免疫反应。动物实验表明，小剂量GC主要抑制细胞免疫，而大剂量GC可干扰体液免疫，可能与大剂量GC抑制B细胞转化成浆细胞过程、使抗体生成减少有关。

2.3 抗毒和抗休克作用

①抑制某些炎症因子的产生、减轻全身炎症反应及组织损害；②稳定溶酶体膜、减少心肌抑制因子（MDF）的生成而加强心肌收缩力；③GC本身为应激激素，能大大提高机体对细菌内毒素的耐受能力而保护机体度过危险期和赢得抢救时间，但对细菌外毒素无效；④GC能直接抑制体温调节中枢、降低其对致热原的敏感性，又能稳定溶酶体膜而减少内热原的释放，对严重感染如败血症、脑膜炎等具有良好的退热和改善症状作用；⑤降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，使微循环血流动力学恢复正常、改善休克状况。

3 GC的使用剂量和在风湿病治疗中的应用

对GC的治疗剂量分组以及多大剂量可以称为冲击治疗，学术界仍存在一些争论。但2004年Buttgereit等根据GC的作用机制进行的治疗剂量分组（表2），目前已为多数临床医师所接受。

表2 糖皮质激素（以泼尼松为例）的治疗剂量分组及作用机制

GC的作用分基因组效应、非基因组效应和总效应——①基因组效应：在GC与胞浆受体结合30 min后出现。当泼尼松剂量＜30 mg/d时，基因组效应呈显著的剂量依赖性，即效应随剂量增加而增大；当泼尼松剂量在30～100 mg/d间时，剂量依赖性逐渐减小；当泼尼松剂量＞100 mg/d时，剂量依赖性接近于零。②非基因组效应：在数秒或数分钟内出现，但只有在GC浓度较高时产生。泼尼松的非基因组效应在泼尼松剂量为30～250 mg/d时呈显著的剂量依赖性，这种剂量依赖性在泼尼松剂量＞250 mg/d后越来越小。③总效应：基因组效应和非基因组效应的总和。当泼尼松剂量≤7.5 mg/d时，总效应几近等于基因组效应；当泼尼松剂量≤100 mg/d时，总效应呈显著的剂量依赖性；当泼尼松剂量≥250 mg/d后，即使再增加泼尼松剂量，其总效应的增大也非常有限。

风湿性疾病种类繁多，涉及到使用GC的主要包括自身免疫性和自身炎症性疾病两大类。为了加强GC的临床应用管理、促进临床合理用药，2011年2月我国卫生部委托中华医学会组织、制定了《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》。以下列举该指导原则中所介绍的GC用于临床常见风湿性疾病治疗的原则【2】。

3.1 弥漫性结缔组织病

3.1.1 系统性红斑狼疮（SLE）

SLE是自身免疫介导的以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病，血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体和多系统受累是其两个主要临床特征。

使用GC治疗SLE的原则：①首选泼尼松（龙）或与之剂量相当的甲泼尼龙或琥珀酸氢化可的松，剂量应根据SLE病情的轻重进行调整。口服GC剂量以泼尼松为例，对轻度活动SLE，宜用小剂量治疗，一般应≤15～20 mg/d；对中度活动SLE，剂量为0.5～1 mg/(kg·d)；对重度活动SLE，剂量≥1 mg/(kg·d)，必要时可使用甲泼尼龙0.5～1 g/d冲击治疗3～5 d后再改为口服。口服GC应在病情稳定后2周或疗程8周后开始减量，每1～2周减总量的5%～10%，一般在减至0.5 mg/(kg·d)后需根据患者情况减慢减量速度，通常以≤10 mg/d的剂量作长期维持治疗。②冲击治疗宜选用甲泼尼龙0.5～1 g/d，每个疗程3～5 d、疗程间隔期为5～30 d，具体疗程和间隔期长短视患者病情而定。间隔期和冲击治疗后的GC用量应相当于泼尼松0.5～1 mg/(kg·d)。减量方法同上。③对稳定期长期用GC维持治疗的SLE妊娠患者，在其临产前后约3 d可将GC用量加至相当于泼尼松20～40 mg/d以避免出现肾上腺危象。

3.1.2 系统性硬化症（SSc）

SSc是一原因不明、多系统受累的结缔组织病，是一组异质性疾病，其特点是小血管的自身免疫反应、功能和结构异常，皮肤和内脏的间质和血管纤维化，表现为皮肤变硬和增厚以及部分患者脏器受累。

使用GC治疗SSc的原则：①对GC用于治疗SSc一直存有很大争议，很多资料显示对皮肤硬化无效，故不建议使用。但对早期即皮肤处于肿胀期患者，GC治疗能改善和阻止皮肤硬化的进展，剂量应不超过泼尼松0.5 mg/(kg·d)，2～4周后开始减量，不宜长期使用。对有重要脏器受损如肺间质病变、肾脏受累或肝脏受累者，可酌情使用泼尼松0.5～1 mg/(kg·d)。②SSc是最易出现肺间质病变的自身免疫性疾病，应使用中到大剂量的GC如泼尼松0.5～1 mg/(kg·d)并再同时使用环磷酰胺治疗，4～6周后减量，每1～2周减总量的5%～10%，至＜10 mg/d后依病情需要进行长期维持治疗或停用。

3.1.3 多发性肌炎或皮肌炎

多发性肌炎或皮肌炎是一病因不清、以四肢近端肌肉受累为突出表现的特发性炎性肌病，常伴有肺间质纤维化或食管吞咽困难等内脏器官的受累现象。

使用GC治疗多发性肌炎或皮肌炎的原则：①首选泼尼松（或剂量相当的其他GC）治疗，剂量为1 mg/(kg·d)，一般在治疗1～2个月内皮疹及肌无力症状得到改善、血清肌酶水平降至正常。达缓解后，可逐渐将泼尼松剂量减量至最小维持量如5～10 mg/d，维持治疗6～12个月后可考虑逐渐减量至停药。若停药后复发，重新使用GC治疗仍有效。②重症患者在排除感染的情况下可用甲泼尼龙冲击治疗3 d，剂量为500～1 000 mg/d，然后改为泼尼松1 mg/d口服治疗并同时加用免疫抑制剂。

3.1.4 原发性干燥综合征（Sjogren’s syndrome，以下简称为干燥综合征）

干燥综合征是以泪腺、涎腺等外分泌腺受损为特征的自身免疫性上皮炎症，亦可累及内脏、血液和神经系统等，患者血清中存在多种自身抗体和大量免疫球蛋白。

使用GC治疗干燥综合征的原则：①当患者出现系统损害如急性重度免疫性血小板下降、干燥综合征脑病、脊髓急性病变或肢端坏疽时，可使用甲泼尼龙0.5～1.0 g/d静脉滴注共3 d进行冲击治疗，然后给予相当于泼尼松1 mg/(kg·d)剂量的甲泼尼龙继续治疗。②根据脏器受累的严重程度和活动程度，可选择相当于泼尼松0.5～1 mg/(kg·d)剂量的GC晨起顿服治疗，持续1个月后减量，同时给予免疫抑制剂治疗。③虽无明确脏器受累、但检查提示炎症活动性指标高或存在高免疫球蛋白血症（免疫球蛋白水平升高至多少应给予治疗目前尚无定论）时，可相应给予相当于泼尼松0.2～0.5 mg/(kg·d)的GC晨起顿服治疗，以后根据炎症活动性指标减量，同时给予免疫抑制剂治疗。④当脏器受累程度已进展至慢性不可逆期如出现严重的肺间质纤维化、肝硬化失代偿期或慢性肾衰竭时，应以对症、替代治疗为主，是否给予GC应充分权衡利弊，除非考虑到存在重要脏器在慢性受累基础上的急性进展，否则应慎用GC。⑤GC使用时间应根据病情决定，减量时应缓慢，通常每1～2周减总量的5%～10%。

3.1.5 类风湿关节炎

类风湿关节炎是一以慢性侵蚀性关节炎为特点的自身免疫性疾病，可表现为双手指间关节及腕关节等全身多个关节的对称性持续性关节炎或再伴有低热、疲乏、体重下降等，重症患者还可能出现肺间质纤维化等内脏受累的表现。

使用GC治疗类风湿关节炎的原则：①严格掌握适应证。GC不是类风湿关节炎的首选治疗药物，仅适用于伴有血管炎等关节外表现的重症患者。对其他治疗反应不佳的患者和不能耐受非甾体抗炎药（NSAID）的患者，GC可作为“桥梁（过渡）”治疗药物、但以选用中效GC为原则。②用于控制关节炎的GC用量一般不超过泼尼松15 mg/d，且症状改善后需尽快减量至停用，不应长期应用GC。对有系统损害如浆膜炎、血管炎或间质性肺炎等患者，泼尼松的用量为0.5～1 mg/(kg·d)。③对反复关节积液者可考虑关节腔内注射长效GC，但应避免同一关节内频繁多次注射。

3.1.6 系统性血管炎

系统性血管炎是以血管壁炎症和坏死为主要病理特征的一组异质性疾病，发病机制主要是感染等对血管的直接损害和免疫介导的炎症反应。系统性血管炎的临床表现复杂多样，可累及多系统、多脏器，严重时会危及生命。目前，系统性血管炎多以受累血管的大小、类型、分布和血管外表现、临床特点以及原发或继发等进行分类。

使用GC治疗系统性血管炎的原则：GC是治疗系统性血管炎的首选药物，及时用药可以有效改善症状、缓解病情。治疗可分3个阶段，即诱导缓解期、维持缓解期和治疗复发。因本病病情复杂、复发率高，不宜单用泼尼松治疗而以联合免疫抑制剂治疗为宜。病情较重时，应采用大剂量甲泼尼龙冲击治疗。①在诱导缓解期，对重症患者和肾功能进行性恶化者，可采用甲泼尼龙冲击治疗，每日1次、每次0.5～1.0 g静脉滴注共用3次，1周后视病情需要重复；之后可用泼尼松（龙）1 mg/(kg·d)晨起顿服或分次服用，4～8周后根据病情改善情况改为晨起顿服并逐渐减量，一般需6个月左右才能控制病情。对病情轻、中度患者，可口服泼尼松1 mg/(kg·d)，3～4周后逐渐减量至起始剂量的50%，减量方法依病人病情而异，可每10～15天减总量的5%～10%；但如同时联合使用环磷酰胺，则泼尼松减量可加快，每2～4周减量5～10 mg/d。②在维持缓解期，对是否需用小剂量GC维持治疗尚有争议，多数专家建议以泼尼松（龙）10～20 mg/d维持治疗2年或更长时间，也有以每日或隔日口服泼尼松（龙）5～10 mg能较长时间（1～2年）维持病情稳定的报告。③多数患者的病情在停用GC或免疫抑制剂后可能复发，此时应根据病情轻重按初治方案再次用药。如果是在初治期间出现较温和的复发，可暂时增加泼尼松剂量以控制病情。

3.2 血清阴性脊柱关节病

3.2.1 强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis）

强直性脊柱炎是一组慢性炎症性疾病，主要侵犯骶髂关节、脊柱、脊柱旁软组织和外周关节并可伴发关节外表现，严重者可发生脊柱畸形和强直。强直性脊柱炎的病理标志和早期表现之一为骶髂关节炎，肌腱端病为其特征之一。

使用GC治疗强直性脊柱炎的原则：①对全身用药效果不好的顽固性外周关节（如膝关节）炎或积液患者，可行关节腔内注射GC治疗，重复注射应间隔3～4周，一般不超过2～3次/年。②顽固性肌腱端病和持续性滑膜炎可能对局部GC治疗的反应较好。③眼前色素膜炎可通过扩瞳和GC滴眼治疗得到较好控制，但难治性虹膜炎可能需要全身用GC或免疫抑制剂治疗。④对顽固性的骶髂关节痛患者可行CT引导下的骶髂关节内注射GC治疗；类似足跟痛样的肌腱端病也可局部注射GC治疗。

3.2.2 反应性关节炎（reactive arthritis）

反应性关节炎是一组继发于身体其他部位感染后出现的无菌性炎性关节疾病，细菌、病毒、衣原体、支原体或螺旋体等微生物感染后均可引起反应性关节炎，临床上较常见的类型包括非淋病性尿道炎后发病型、细菌性腹泻后发病型、链球菌感染后发病型和结核性风湿症（即Poncet病，也称为结核变态反应性关节炎）等。

使用GC治疗反应性关节炎的原则：①对NSAID不能缓解症状的个别患者可短期使用口服GC治疗，但因不能阻止疾病发展，一般不主张全身用药。②外用GC和角质溶解剂治疗对溢脓性皮肤角化症有益。③对单关节炎患者可选择长效GC关节腔内注射治疗，以暂时缓解膝关节和其他关节的肿胀症状。④对足底筋膜或跟腱滑囊引起的疼痛和压痛可局部注射GC治疗，从而使踝关节能早日活动以免跟腱变短和纤维强直。不过，必须注意避免直接跟腱内注射，否则易引起跟腱断裂。

3.2.3 银屑病关节炎（psoriatic arthritis）

银屑病关节炎是一种与银屑病相关的炎性关节疾病，具有银屑病皮疹以及关节和周围软组织疼痛、肿胀、压痛、僵硬和运动障碍等表现，部分患者还有骶髂关节炎和（或）脊柱炎，病程迁延、易复发，晚期可能关节强直而致残废。

使用GC治疗银屑病关节炎的原则：①全身用GC仅适用于患者病情严重且一般药物治疗不能控制时，但因不良反应大、突然停用可诱发严重银屑病和停用后易复发，故一般不选用且不长期使用。但也有学者认为，小剂量GC可缓解患者症状并在抗风湿药起效前起到“桥梁”作用。②关节腔内注射长效GC适用于急性单关节或少关节炎型患者，但不应频繁使用（1年内不宜超过3次）并应避开皮损处注射，否则除易并发感染外还可导致发生类固醇晶体性关节炎。对病情稳定期顽固的局限性皮损可以配合外用GC，能使皮损较快消退。

3.2.4 未分化脊柱关节病

未分化脊柱关节病为一组符合欧洲脊柱关节病研究组和（或）Amor标准，但不满足强直性脊柱炎、反应性关节炎（包括赖特综合征）、银屑病关节炎和肠病性关节炎各诊断标准的脊柱关节疾病，临床表现常为关节炎、肌腱端炎或炎性腰背痛等，可伴有虹膜炎、口腔溃疡等关节外表现。

使用GC治疗未分化脊柱关节病的原则：一般不主张口服或经静脉使用GC，但难治性虹膜炎可能需要全身用GC或免疫抑制剂治疗。对眼前色素膜炎可通过扩瞳和GC滴眼得到较好控制；对外周关节炎可行关节腔内注射GC治疗。对顽固性的骶髂关节痛患者，采用CT引导下的骶髂关节内注射GC治疗可缓解症状、减少NSAID的使用。

3.2.5 炎性肠病性关节炎

炎性肠病性关节炎是一种肠病性关节炎（肠病和关节疾病之间存在直接因果关系），属脊柱关节疾病，是指溃疡性结肠炎和克罗恩病（Crohn’s disease）引起的关节炎的统称。

使用GC治疗炎性肠病性关节炎的原则：口服GC可缓解滑膜炎，但对中轴关节症状无效。只有当确有必要用来控制肠道疾病时，才可使用全身用GC。

4 GC常见并发症的防治策略

为使GC的应用更为规范化、减少不良反应，2007年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）发表了以循证医学为基础的《全身用糖皮质激素治疗风湿病建议（以下简称为“建议”）》[3,4]——

1）在应用GC治疗前应充分考虑到其不良反应，同时就应用GC治疗的必要性与患者进行沟通，以提高患者的依从性。

2）GC治疗的起始剂量、如何减量以及长期维持剂量均取决于风湿病种类、疾病活动程度、出现不良反应的危险因素和患者的个体反应性，应根据疾病症状的节律和自身GC分泌的昼夜节律特点决定给药时间。

3）在开始应用GC治疗前，应对可能产生的合并症及其危险因素，包括高血压、糖尿病、消化性溃疡、近期发生的骨折、白内障、青光眼、（慢性）感染、血脂异常以及合并使用的NSAID等进行评估，必要时给予相应治疗。

4）对需要长期应用GC治疗的患者，应以最小维持剂量维持治疗，且在病情得到缓解或疾病活动度较低时逐渐减量。

5）在应用GC治疗期间，应根据患者出现不良反应的危险因素以及GC治疗的剂量和时间对患者的体重、血压、浮肿情况、心功能、血脂、血（尿）糖和眼压等进行监测。

6）对接受泼尼松剂量≥7.5 mg/d持续治疗超过3个月者应予补充钙和维生素D。应根据患者是否存在GC诱导的骨质疏松（GIOP）的危险因素决定是否加用双膦酸盐类药。

7）与NSAID合用时应予适当的胃保护治疗、包括加用质子泵抑制剂（PPI）或米索前列醇，或换用选择性环氧化酶-2抑制剂（COX-2）抑制剂。

8）对接受GC治疗超过1个月的患者，术前应制定围手术期GC用药方案，以预防出现肾上腺皮质功能不全。

9）孕期应用GC治疗对母婴均无额外的不良反应。

10）对接受GC治疗的儿童应定期检查其生长情况，并考虑给予生长激素替代治疗以防止生长发育不良。

该《建议》认为，在对患者进行GC治疗前应充分考虑到可能出现的不良反应、评估患者出现不良反应的危险因素并以此作为决定GC治疗的必要性及剂量的重要参考因素，对那些存在较多不良反应危险因素、可能出现严重不良反应的患者应考虑适当减少剂量，在治疗期间也应根据患者出现不良反应的危险因素、GC用量和时间对患者进行监测。对合用GC和NSAID的患者，加用PPI或米索前列醇可有效降低胃十二指肠溃疡发生的风险，而选择性COX-2抑制剂在控制消化道症状方面的作用优于NSAID合用PPI。

EULAR对GIOP的建议依据的是2001年美国风湿病协会（ACR）所提出的对GIOP的治疗指南，而ACR在2010年已更新了对GIOP的防治共识[5,6]，主要更新处包括：①世界卫生组织（WHO）以《骨折风险因素评估工具（FRAX）》替代骨密度评价绝经后女性和50岁以上男性的骨折风险。除年龄、性别、体重和身高外，《FRAX》还考虑父母髋骨骨折史、是否吸烟、服用GC的剂量、是否患类风湿关节炎（RA）、是否存在继发性骨质疏松、每日饮酒量以及股骨颈骨密度，通过对上述总共12项指标进行综合评价计算出骨折的相对危险度。②GC在诱导GIOP方面没有最低安全剂量。2010年的ACR共识对使用多大剂量的GC应给予药物干预及药物干预的时机进行了修订。对绝经后女性和50岁以上男性，根据《FRAX》评分将GIOP患者分为低、中、高3种危险度，对不同危险度患者的防治建议并不相同。该共识指出，应尽早进行干预以预防骨折发生。对预期将使用GC 3个月以上的绝经后女性和50岁以上男性，除骨折低危人群中预期GC剂量＜7.5 mg/d者外，其他低危和中危患者无论骨密度高低均应给予双膦酸盐类药干预。至于骨折高危人群，无论GC剂量多少和疗程长短均应给予双膦酸盐类药干预。对绝经前女性和50岁以下男性，共识提出应根据有无脆性骨折史进行分类和干预。对有脆性骨折史的患者，若患者为男性或无怀孕可能女性，当预期使用GC 1～3个月且剂量不小于泼尼松5 mg/d时，应给予双膦酸盐类药干预；若使用GC＞3个月，无论剂量大小均应给予双膦酸盐类药干预。共识同时还特别强调，对该部分患者中有怀孕可能的妇女，若使用GC＞3个月且剂量不小于7.5 mg/d，应给予半衰期短的双膦酸盐类药如阿仑膦酸钠干预。③多种双膦酸盐类药被证实可有效治疗GIOP。近年来的许多文献证实，包括唑来膦酸和利塞膦酸钠在内的多种双膦酸盐类药对降低GIOP导致的骨折风险有效，且阿仑膦酸钠等还已被证实可用于绝经前或育龄期妇女。依据这些文献，肯定了阿仑膦酸钠（A级证据）、利塞膦酸钠（A级证据）和唑来膦酸（B级证据）在GIOP治疗中的作用；在对育龄期女性治疗方面，强调了应用半衰期短的双膦酸盐类药如阿仑膦酸钠治疗的安全性。甲状旁腺素（B级证据）仅被推荐用于高危人群治疗。④强调了钙剂和维生素D的基础治疗作用，指出接受任何时间、任何剂量的GC治疗患者均应补充1.2～1.5 g/d的元素钙及维生素D。

5 GC在特殊情况下的应用原则

2007年EULAR发表的《建议》也对服用GC期间的部分特殊问题给出了明确的治疗意见[3,4]。

5.1 外科手术

接受GC治疗＞1个月的患者如接受手术治疗，需在术前和术后给予足量的GC替代治疗，以防止可能发生的肾上腺皮质功能不全。除维持原使用剂量之外，对接受中等大小手术的患者可考虑术前给予氢化可的松100 mg静脉滴注；对接受较大手术患者可于麻醉前给予氢化可的松100 mg静脉滴注，此后每8小时重复1次共4次。术后的GC剂量可每日减半直至术前水平。

5.2 妊娠和哺乳

《建议》认为，妊娠期妇女使用GC治疗对母婴均无额外的不良反应。对母体，服用GC患者的不良反应发生率有所提高，与妊娠相关的不良反应如高血压、糖尿病和骨质疏松发生的危险性也可能增加，但尚无证据证实；对胎儿，尽管大剂量GC治疗可能导致出生体重低，但小剂量GC治疗似并不会影响胎儿的生长发育，美国FDA也认为GC无致畸性（B级证据）。对哺乳期妇女，小剂量GC治疗安全，服药4 h后哺乳的安全性更高。

5.3 生长发育

应对接受GC治疗的儿童定期检查生长情况，并考虑给予生长激素替代治疗。GC可能导致儿童的生长发育迟缓，生长激素可以预防GC引起的发育不良。数项对幼年慢性关节炎患者的研究结果提示，生长激素可以增加接受GC治疗患儿的身高，治疗期一般为2～4年。不过，由于生长激素售价较高且需肌肉或皮下注射，其应用受到一定限制。总之，对处于生长发育期的儿童，应建议同时接受儿科医师的治疗指导。

6 长期使用GC后停药的不良反应及对策

6.1 反跳现象

反跳现象是指在GC减量过程中乃至停药后出现的原有疾病加重现象，防止或减轻的方法是采用“下台阶”方法逐渐撤减GC。对GC依赖的慢性疾病患者应尽量避免全身用GC，如必须使用也应尽可能使用最小剂量。

6.2 虚弱症候群

虚弱症候群是指长时期连续服用GC患者在停药后出现乏力、纳差、情绪消沉甚至发热、呕吐和关节肌肉酸痛等症状。患者对GC产生依赖性、对停药有恐惧感、停药后主观感觉周身不适和疾病复发时需鉴别是“疾病复发”还是“虚弱症候群”。防止或减轻虚弱症候群的方法是在疾病处于稳定期或在停药前隔日服用GC，以减少对垂体的抑制。

6.3 应激危象

长时期连续服用GC会使HPA轴功能被抑制，停药后逐渐恢复，但需9～12个月或更长时间。由于HPA轴被抑制，当遇到感染、外伤、分娩、手术或过劳等应激状态时即可因体内GC分泌不足而发生皮质功能衰竭。因此，各种应激状态时均应加大GC用量，已停药者可再用药。

7 结语

GC的应用必须规范，而规范治疗的核心是实行用药的个体化，即根据患者的病情选择疗效显著且无明显不良反应的个体化治疗方案[7]。临床上，应在考虑GC的疗效和不良反应两种因素的前提下为患者选择可能“最佳”的剂量和用法。虽然这种选择很难，需要对患者有全面的了解并作出正确的判断，但这是规范用药的前提，也是临床医师的职责所在。不论是2007年EULAR的《建议》还是2011年我国卫生部颁发的《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》，都可见对GC的规范、合理应用十分重视。只有对GC这把“双刃剑”有准确、全面的认识，才能最充分地发挥其有利的一面、避免或减轻其不利的一面，造福广大患者。

[1]郑捷. 糖皮质激素在临床上的准确认识与合理应用[J]. 临床皮肤科杂志, 2005, 34(11): 785-787.

[2]宁光. 2011年糖皮质激素类药物临床应用指导原则[J]. 药物不良反应杂志, 2011, 13(1): 40-44.

[3]Hoes JN, Jacobs JWG, Boers M,et al. EULAR evidencebased recommendations on the management of systemic glucocorticoid therapy in rheumatic diseases [J]. Ann Rheum Dis, 2007, 66(12): 1560-1567.

[4]张学武. 2010年美国风湿病学会最新糖皮质激素诱导的骨质疏松共识备受关注[J]. 中华风湿病学, 2011, 15(3):145-146.

[5]Jennifer MG, Rebecca G, Veena KR,et a1. American College of Rheumatology 2010 recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid-Induced osteoporosis [J].Arthritis Care Res, 2010, 62(11): 1515-1526.

[6]刘栩, 栗占国. 对欧洲抗风湿病联盟《全身糖皮质激素治疗风湿病建议》的再认识[J]. 中国处方药, 2008, 78(9):61-62.

[7]栗占国. 规范化治疗——风湿病领域永恒的话题[J]. 中华风湿病学, 2007, 11(6): 321-323.