老年前列腺癌诊治的若干进展

祝宇

（上海交通大学医学院附属瑞金医院泌尿科 上海 200025）

前列腺癌多发于50岁以上的男性，并且随着年龄的增加其发病率升高，是一个日益严重威胁老年男性健康的常见肿瘤之一。在美国，其发病率居男性恶性肿瘤的首位，占全部男性恶性肿瘤的28%，死亡率仅次于肺癌。2010年美国估计有217 730例新发前列腺癌病例，32 050例死于前列腺癌，占所有肿瘤死亡者的11%[1]。前列腺癌的发病率和死亡率具有明显的种族差异，在我国，其发病率和死亡率远低于欧美国家[2]。近年来，随着生活条件的改善和人口的老龄化趋势，前列腺癌的发病率在我国呈快速上升趋势。目前，上海地区的前列腺癌发病率已超过膀胱癌，成为泌尿系统最常见的恶性肿瘤[2]。

1 前列腺癌发病原因

前列腺癌的病因很复杂，遗传因素无疑是影响前列腺癌发病的主要因素之一。有前列腺癌阳性家族史者，其发生前列腺癌的相对危险性增大，前列腺癌的确诊年龄也大为提前。研究发现，地理环境和饮食习惯等因素的改变会影响前列腺癌的发生。高热量、高脂肪饮食以及由饮食导致的肥胖（食源性肥胖）与前列腺癌的发生存在一定的关系。维生素E、硒、木脂素类、异黄酮的低摄入，前列腺炎症性疾病、高水平的内源性类固醇激素被认为是前列腺癌的危险因素。阳光暴露可能是前列腺癌的保护因子，而绿茶的饮用则为前列腺癌的预防因子，降低动物脂肪的摄入，增加水果、谷类、蔬菜、红酒的摄入量会降低前列腺癌的发病风险。

2 前列腺癌诊断

早期前列腺癌通常没有症状，多数患者是通过体检筛查发现肿瘤。目前，经直肠指检、血清前列腺特异性抗原（PSA）的检测、经直肠超声检查是诊断前列腺癌的3大主要手段。直肠指检是发现诊断前列腺癌最有帮助的第一线检查，但对于小于0.5 cm的小结节敏感性不高，部分患者难以触及。血清PSA是检测前列腺癌诊断最有价值的临床指标，但PSA为前列腺组织特异性，并非前列腺癌组织特异性，其水平升高可由良性前列腺增生症、前列腺炎等引起，并受诸多外界因素的影响。研究发现，因PSA水平升高行前列腺穿刺活组织检查的阳性率＜30%，单纯以PSA作为前列腺癌检测的指标可导致很多不必要的前列腺穿刺活组织检查。由此衍生出游离PSA、游离PSA与总PSA比值、PSA密度、PSA速率、PSA倍增时间、PSA的前体等多种指标作为患者血清PSA值升高时是否行前列腺穿刺活组织检查的参考。近年来，一系列新标志物的发现从某种程度上解决了这一问题。新型前列腺癌抗原3（PCA3）是一种前列腺癌组织中过表达的非编码RNA，该基因特异性表达于前列腺癌细胞，在正常前列腺及增生前列腺细胞中不表达或仅少量表达，在其他肿瘤组织中也不表达。PCA3可在按摩前列腺后的尿液中检测到，前列腺穿刺阳性患者的PCA3表达量高于阴性患者，并且其表达量不受前列腺体积和前列腺炎的影响。联合检测尿中PCA3和TMPRSS2-ERG融合基因、PCA3结合磁共振光谱成像和PCA3结合动态对比增强磁共振检查可提高前列腺癌诊断的准确率。

直肠超声检查已成为临床诊断前列腺癌的有效方法。但部分前列腺癌与前列腺增生有相似的声像图表现，临床上在直肠指检、血清PSA和直肠超声检查的基础上，应用超声引导下前列腺穿刺活检以增加前列腺癌的检出率。对于首次前列腺活检，最少穿刺点数应为10点，最大穿刺点数不超过18点，对前列腺穿刺阴性，临床又不能排除前列腺癌的患者，可在首次穿刺后3~6月重复穿刺。重复穿刺的适应证为：首次穿刺阴性，但血清PSA持续大于10 ng/μl，或PSA进行性升高；血清PSA在4~10 ng/μl，游离PSA与总PSA比值或PSA密度值异常、直肠指检或直肠超声有异常发现；对首次发现高级别前列腺上皮内瘤、不典型小腺体增生也需行重复穿刺。前列腺穿刺可经会阴途径和经直肠途径进行，对首次穿刺阴性的患者，采用饱和穿刺活检检出的前列腺癌比例较高。近年来的研究提示：磁共振引导下的前列腺穿刺活检可减少活检的盲目性，并且可穿刺到更多的肿瘤组织；而前列腺实时组织弹性成像能显著提高穿刺阳性针数的比例；前列腺穿刺的新辅助技术—Navigo系统和C-TRUS/ANNA系统可提高活检的精确性，而PCA3、前列腺健康指数和PSA同源异构体p2PSA可用于预测前列腺重复穿刺的结果。

3 前列腺癌治疗

前列腺癌的治疗方法很多，包括主动监测（观察等待）、前列腺癌根治术、近距离照射治疗（放射性粒子植入）、体外放射治疗、内分泌治疗、化疗、冷冻治疗、高能聚焦超声等局部治疗方法，以及骨转移治疗、疼痛治疗等。临床上须根据患者年龄、全身情况、肿瘤的分期、分级等选择不同的治疗方法和方案。

与其他恶性肿瘤相比，前列腺癌是一种发展缓慢的疾病。临床上根据患者的血清PSA值、肿瘤的Gleason评分以及临床分期，将前列腺癌分为低危、中危、高危3类。主动监测（观察等待）治疗是指严密监测前列腺癌的进程，定期随访观察患者，在出现疾病进展或临床症状明显时给予相应治疗，主要适用于低危前列腺癌患者以及晚期患者中强烈要求避免治疗带来的不良反应者，患者每1~3个月随诊一次，随访项目包括直肠指检、血清PSA、患者的临床症状和B超、磁共振等影像学检查。荷兰学者Bul等分析ERSPC研究中345例接受主动监测并随访12年的低危与中危前列腺癌患者后发现，患者的疾病特异性生存率达到99%和95%，提示中、低危前列腺癌患者接受主动监测治疗的转归良好。PIVOT研究显示，与主动监测相比，根治手术并没有显著降低低危前列腺癌患者的总死亡率和肿瘤特异性死亡率。而SPCGS4研究提示，与主动监测相比较，根治手术能够降低局限性前列腺癌患者的总死亡率和肿瘤特异性死亡率，但患者面临较多的手术并发症影响（ED、排尿问题、抑郁焦虑等）。因此，在低危前列腺癌患者中，与主动监测相比，根治性手术似乎并无明显优势；而对于筛查中发现的中低危前列腺癌患者，选择密切观察等待还是根治性手术治疗，目前仍无定论。

前列腺癌根治术主要用于可能治愈的前列腺癌患者，即肿瘤应局限于前列腺、尚未穿透包膜、尚未发现区域淋巴转移或远处转移的患者，手术适应症不仅要考虑肿瘤的临床分期，还要考虑患者的健康状况和患者的预期寿命（一般要求预期寿命大于10年者），70岁后伴随年龄的增加，手术并发症和死亡率亦会相应增加。手术方式包括传统的经会阴、经耻骨后（逆行法、顺行法）开放根治性前列腺切除术，以及近年来发展起来的腹腔镜前列腺癌根治术，机器人辅助腹腔镜前列腺癌根治术。近年来的研究显示，可采用原位荧光技术，术中显示肿瘤、组织切缘与盆腔淋巴结，以减少组织切缘阳性率、减少术后复发，同时有助于淋巴结清扫。对于在行根治性前列腺切除术中发现精囊侵犯的患者，术后内分泌治疗联合放疗可最大限度地控制患者的术后生化复发率，但对根治性前列腺切除术后发现淋巴结阳性的患者，补救性放射治疗并不能降低患者生化复发的可能性。

放疗是前列腺癌的根治性治疗手段之一，适合于临床T1-4、N0-1、M0期前列腺癌的治疗。放疗和手术都是T1-T2期前列腺癌的重要治疗手段，放疗联合内分泌治疗是局部晚期前列腺癌的标准治疗手段，放疗是晚期或转移性前列腺癌的姑息治疗手段。放疗包括外照射和近距离照射，外照射包括常规照射、三维适形放疗和调强适形放疗等。近距离照射适用于预后良好的局限早期前列腺癌治疗，有研究提示，近距离放疗对低危前列腺癌的生化复发控制疗效最佳。在前列腺癌根治术后，若病理提示为T3-T4期、肿瘤侵犯精囊、切缘阳性和患者术后PSA持续升高，可通过放疗控制疾病进展。

前列腺癌内分泌治疗的内容主要包括：去势、全雄阻断治疗、间歇性内分泌治疗、雄激素撤退综合征、根治术前新辅助治疗、辅助内分泌治疗、二线内分泌治疗、即刻治疗或延迟治疗、持续性雄激素抑制、非甾体类抗雄激素药物的单一治疗。内分泌治疗已应用于各期前列腺癌，作为单一、辅助及新辅助治疗方法，是目前前列腺癌治疗领域中研究最多、但结论最不统一的部分。研究显示，前列腺根治术前新辅助内分泌治疗与阳性手术切缘率的降低相关，新辅助内分泌治疗后，Gleason评分仍然是前列腺根治术后全身复发的预测因素；对于前列腺癌根治术或外照射放疗后生化复发的前列腺癌患者，间歇性雄激素剥夺治疗开始后的首个无治疗间期短以及Gleason评分高与癌症特异性生存更差显著相关；前列腺癌根治术后辅助内分泌治疗高危前列腺癌，即使在考虑合并疾病的状态下（心血管疾病、脑血管疾病、充血性心衰、周围血管疾病和/或既往心肌梗塞），对总生存期也无负面影响。间歇性内分泌治疗可提高患者治疗间歇期的生活质量、减少治疗费用，但对疾病进展和生存时间无明显影响。

内分泌治疗对于初期前列腺癌患者而言，疗效明显，但经过18~24个月后，多数患者会进展为雄激素非依赖性前列腺癌，而在经过二线激素治疗后无效或治疗过程中病变继续进展的前列腺癌称为激素难治性前列腺癌。多西他赛联合泼尼松是治疗激素难治性前列腺癌的一线治疗方案，尽管卡巴他赛于2010年获得FDA批准上市，但目前尚无标准的二线治疗方案。以细胞信号传导通路、肿瘤新生血管、增殖、凋亡和免疫调节为靶点的治疗新药正逐渐步入临床，包括抗肿瘤新生血管抑制剂沙利度胺、贝伐单抗、酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼；以人表皮生长因子受体为靶点的吉非替尼；内皮素受体拮抗剂阿曲生坦；抗原负载的自体树突状细胞疫苗Sipuleucel-T；CYP17抑制剂阿比特龙等。随着对上述药物临床疗效研究的不断深入，激素难治性前列腺癌的治疗有望获得可喜的治疗前景。

[1] Jemal A, Siegel R, Xu J, et al. Cancer statistics, 2010[J]. CA Cancer J Clin, 2010, 60(5): 277-300.

[2] 孙颖浩. 前列腺癌诊治进展[J]. 上海医学, 2011, 34(7): 487-488.