坐骨神经损伤修复机制及其治疗的研究进展

刘学谦 综述 薛 黔 审校

（遵义医学院 人体解剖教研室，遵义563003）

坐骨神经损伤是坐骨神经干或分支受到外界创伤而引起的躯体感觉、运动及自主神经功能障碍的一种临床病症。坐骨神经损伤修复的机制复杂，对其修复机制的深入研究将有利于提高本病的诊疗水平。本文对近几年坐骨神经损伤的修复机制及临床治疗做以下概述。

1 坐骨神经损伤修复机制的研究

在正常生理状态下，运动神经元通过运动终板与骨骼肌纤维建立联系，支配骨骼肌完成各种生理功能。神经损伤后，近端轴突逆行溃变，神经元受损乃至死亡，骨骼肌纤维也因失去了神经营养而发生变性以及酶活性和分布的改变；远端轴突发生Waller变性，导致运动终板乙酰胆碱酯酶（Acetylcholinesterase，AchE）活性下降，超微结构改变明显。神经再生时，运动终板AchE活性和超微结构恢复正常。

1.1 雪旺氏细胞（Schwann cells，SCs）

SCs是周围神经特有的胶质细胞，对周围神经损伤的修复和再生起着重要作用。魏状等［1］通过对胶质原纤维酸性蛋白（Glial fibrillary acidic protein，GFAP）和s－100蛋白表达变化的研究，发现坐骨神经损伤后，近侧端SCs存在表型的变化，非成鞘SCs增多。不同类型的轴突信号诱导不同的SCs分化，这为周围神经的修复提供了细胞学基础。坐骨神经损伤后，受损神经可检测到α和β不同类型的 Na，K－ATP酶，包括α1，α2，α3和β1，β2，以前的研究对Na，K－ATP酶分型在神经损伤中的分布有争议，Kawai等［2］用蛋白印迹技术（Western blot）发现坐骨神经损伤后α3和只存在于轴突细胞，α2和β2不仅存在于Schwann细胞，在轴突连接处也有表达。同时表明AMOG／β2在神经损伤重建中起到粘附因子的作用。SCs可分泌多种神经营养因子，促进神经的修复和再生，如脑源性神经营养因子（BDNF），神经营养因子（NGF），成纤维细胞生长因子 （FGF）等［3，4］。神经延长因子1（Nrsn1）是一种特殊的微管相关型的膜性蛋白，在神经系统中有明确表达。研究表明Nrsn1能延长神经轴突，在膜转运到远端神经轴突延长的过程中起着重要的作用。Haruno等［5］通过原位杂交检测Nrsn1 m RNA的表达及免疫组织学技术，研究提示在运动神经元轴突再生的早期Nrsn1 m RNA的表达上调，Nrsn1只出现在运动神经元和远端再生的轴突中。这些研究显示Nrsn1在坐骨神经损伤轴突修复中跟胚胎时期一样起着重要作用。

1.2 一氧化氮及其合成酶

一氧化氮（nitric oxide，NO）是机体的一种重要信号调节分子，参与多种生理病理过程及信号传导。一氧化氮合酶（NOS）是NO合成的限速酶，诱导型一氧化氮合酶（iNOS）是损伤修复和炎症反应过程中催化产生NO最主要的一种NOS，可参与神经再生和突触可塑性及伤后神经痛等病理生理过程［6］。诱导型一氧化氮合酶（iNOS）及其产物NO在中枢神经系统中起着重要的作用［7］。王岐本等［8］通过研究坐骨神经结扎损伤后诱导型一氧化氮合酶（iNOS）在大鼠脊髓内的表达变化，得出iNOS可能参与神经损伤后的再生过程及伤后神经性痛的调节。谭湘陵等［9］观察大鼠坐骨神经损伤后短神经组织自身和所支配的腓肠肌中神经型一氧化氮合酶（n NOS）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）mRNA表达的变化。神经机械损伤后神经短期内对神经自身NOS表达无影响，但对所支配组织中NOS表达产生影响，这种影响与非NOS的神经信号变化相关。在周围神经系统中，一氧化氮合成酶（NOS）的表达是双向的，在脊髓中是降低的，而在背根神经节中是升高的［10］。最新的研究显示适当的提高iNOS的表达有利于坐骨神经的修复，但过度表达将影响神经的再生［11］。

2 坐骨神经损伤治疗的研究

2.1 药物治疗

糖皮质激素是临床常用的治疗神经损伤药物，其作用主要是减轻局部神经炎症反应，防止组织的水肿，减少神经干周围组织的粘连等。通过坐骨神经损伤的小鼠局部注射地塞米松，证实其促进坐骨神经损伤后脊髓前角运动神经元内降钙素基因相关肽（CGRP）的表达增强，可能是其促进神经元修复的重要途径之一［12］。吕丹等［13］通过研究大鼠神经损伤后下神经纤维数量及神经传导速度的变化，得出复方丹参与甲基泼尼松龙对神经再生有积极效果，复方丹参注射液与甲基泼尼松龙在治疗周围神经损具有协同作用。已证实调控三碘甲状腺原氨酸（T3）能明显增加坐骨神经损伤后再生轴突的数量和髓鞘，Panaite等［14］将含有T3的硅胶管移植到短缺的坐骨神经处，观察腓肠肌及趾肌的神经肌接头。四周后大多数运动终板处于失神经状态，含有T3组的肌肉再生并未看到明显的效果。十四周后，T3组能明显的提高腓肠肌和趾肌的运动终板，增加运动终板的再生范围，并提高烟碱型乙酰胆碱受体的密度（AChRs）。此次试验证明T3能加强损伤神经肌接头的结构改善，促进突触传递。钙离子拮抗剂维拉帕米可以有效抑制神经损伤处瘢痕形成，减少胶原蛋白沉积，为再生的神经纤维提供良好的微环境［15］。

2.2 物理治疗

物理治疗也是修复神经损伤的一种后期康复方法。李巍巍等［16］通过研究大鼠神经损伤后超短波对其修复的作用，认为超短波能促进大鼠周围神经损伤后神经传导速度（MCV）的恢复，增加其损伤脊髓运动神经元中血管内皮生长因子（VEGF）的表达，改善组织缺血缺氧，对大鼠坐骨神经钳夹伤后神经的修复起保护作用。单一的物理治疗有时也难达到理想的效果，多种物理治疗的联合应用可能缩短神经损伤的期限。单一的电刺激治疗与电刺激、分米波和红外线综合治疗进行比较，治疗后不同的时间点进行坐骨神经功能指数、神经传导速度检测和组织形态学、透视电镜观察：30d后综合治疗组的雪旺氏细胞和再生神经纤维，明显高于单一治疗组和未治疗组。综合组的有髓神经纤维数量和轴突直径明显高于单纯组，而髓鞘厚度于其无差异［17］。平衡协调功能锻炼能促进坐骨神经损伤的再生，可以防止比目鱼肌的萎缩和感觉功能的恢复［18］。

2.3 基因治疗

基因治疗也成为现代研究的热点之一。梁安霖等［19］通过获得大鼠坐骨神经细胞外基质，复合上编码胶质细胞源性神经生长因子（GDNF）的质粒DNA，构建成基因活化的细胞外基质支架，用电生理及激光共聚焦显微镜等形态学方法来评价再生神经功能，表明GDNF基因活化的细胞外基质可以促进大鼠坐骨神经功能的恢复。陈渝等［20］通过构建携带NGF基因序列的5型腺病毒，将其注射到坐骨神经损伤的腓肠肌内，用实时荧光定量聚合酶链反应（RT－PCR）及 Western blot定量检测大鼠损伤坐骨神经中NGF m RNA及蛋白的表达水平，检测坐骨神经功能指数、神经电生理，并行透射电镜观察，得出Ad－NGF提供了一种在周围神经损伤局部获得大量NGF的新方法，且可有效促进大鼠坐骨神经损伤后的修复。同样，将重组腺病毒载体Ax－CA－BDNF转染到大鼠损伤的喉返神经，应用逆转录聚合酶链反应检测大脑GDNF的表达水平，注射AxCA－BDNF组在神经传导速度、声壁活动恢复率、轴突直径及髓鞘再生均明显高于对照组。得出应用腺病毒介导的BDNF基因转移，可以加速喉返神经功能的恢复［21］。

2.4 干细胞治疗

随着干细胞研究领域向深度和广度不断扩展，人们对其治疗神经损伤的研究也不断更新。在人工生物导管中，细胞移植可为神经的再生提供适宜的环境［22］。Summa等［23］将原始的雪旺氏细胞和可以分化为雪旺氏细胞成体干细胞移植于神经连接的生物人工导管中。雪旺氏细胞和脂肪来源的干细胞都可以促进神经轴突的生长，并且脂肪来源的干细胞可以像骨髓间充质一样增加神经重建的长度，这些研究表明脂肪来源的干细胞可成为神经损伤细胞移植的新来源，为临床治疗提供新的细胞方向。实验表明把骨髓间充质干细胞移植到能够分泌神经营养因子的星形角质细胞，这些细胞在形态上和星形角质细胞一致，表达其特征性标志，并且分泌大量的神经细胞因子。Michal等［24］通过给小鼠注射神经营养因子细胞，发现这种细胞能明显的抑制神经肌连接，并保护有髓神经轴突。同样，脑源性神经营养因子基因修饰骨髓间充质干细胞组损伤侧L4，5脊髓前角细胞的存活数目多于磷酸盐缓冲液组和骨髓间充质干细胞组，并且神经功能恢复也比其他两组好。骨髓间充质干细胞组和脑源性神经营养因子基因修饰骨髓间充质干细胞组可观察到神经损伤处有较多的骨髓间质干细胞存活，并且脑源性神经营养因子基因修饰骨髓间充质干细胞组的脑源性神经营养因子表达明显比骨髓间充质干细胞组多［25］。

2.5 中医治疗

中医是我国的传统医学，它在治疗神经损伤的过程中起着重要作用。很多中药及其提取物能促进神经的恢复。杨万国等［26］研究中药当归对神经损伤后的作用，通过观察坐骨神经单位面积的轴突数目，得出当归可加快轴突发芽过程而促进神经恢复，具有神经损伤再生作用。同样黄芪能加快神经传导速度，增加动作电位波幅，缩短潜伏期，减少过氧化物损伤，减少轴突肿胀及神经纤维变形程度。黄芪注射液对家兔周围神经缺血再灌注损伤具有保护作用［27］。林浩东等［28］研究银杏酮酯对大鼠坐骨神经损伤后诱导型一氧化氮合成酶（iNOS）表达的影响，通过实时荧光定量聚合酶链反应及免疫组织化学方法检测组织中iNOS水平，得出银杏酮酯可抑制大鼠坐骨神经损伤后神经纤维中iNOS的表达。针灸治疗也是传统医学修复神经损伤的一个亮点。针刺坐骨神经损伤大鼠的环跳、足三里，观察脊髓前角和脊神经节标记细胞数目并检测神经元诱发动作电位振幅、传导速度，证明针刺穴位能更好的促进神经功能的恢复［29］。余茜等［30］通过观察神经损伤大鼠在不同时间脊髓前角细胞神经营养因子（NGF）m RNA阳性细胞数和神经元平均积分吸光度。针刺足三里等穴位能增强脊髓前角神经元NGF的表达，促进神经的恢复。同样王瑞辉等［31］也通过针刺环跳等穴位证实电针治疗可明显促进坐骨神经损伤后神经元中尼氏体的恢复。

3 结语

如何解决神经损伤后的再生及功能恢复，一直是基础研究、临床治疗的热点和难点。随着基因工程、细胞工程等技术的广泛应用和祖国医学的深入研究，相信对坐骨神经损伤的修复有重要的指导意义。

［1］魏壮，李军，郭宝锋，等.周围神经损伤后近侧端Schwann细胞变化的初步研究［J］.中国实验诊断学，2007，11（6）：172－174.

［2］Kawai H，Yasuda H，Terada M，et al.Axonal Contact Regulates Expression ofα2 andβ2 Isoforms of Na＋，K＋－ATP ase in Schwann Cells：Adhesion Moleculesand Nerve Regeneration［J］.Journal of Neurochemistry，1997，69（1）：330－339.

［3］Semkova I，Krieglstein J.Neuroprotection mediated via neurotrophic factors and induction of neurotrophic factors ［J］.Brain Research Reviews，1999，30（2）：176－188.

［4］Frostick SP，Yin Q，Kemp GJ.Schwann cells，neurotrophic factors，and peripheral nerve regeneration［J］.Microsurgery，1998，18（7）：397－405.

［5］Suzuki H，Tohyama K，Nagata K，et al.Regulatory expression of Neurensin－1 in the spinal motor neurons after mouse sciatic nerve injury［J］.Neuroscience Letters，2007，421（2）：152－157.

［6］Levy D，Hoke A，Zochodne D W.Local expression of inducible nitric oxide synthase in an animal model of neuropathic pain［J］.Neuroscience Letters，1999，260（3）：207－209.

［7］Chatzipanteli K.，Garcia R.，Marcillo A E，et al.Temporal and segmental distribution of constitutive and inducible nitric oxide synthases after traumatic spinal cord injury：Effect of aminoguanidine treatment ［J］.Journal of Neurotrauma，2002，19（5）：639－651.

［8］王岐本，余清平，谢乐斯，等.大鼠坐骨神经结扎后脊髓内诱导型一氧化氮合酶的表达［J］.解剖学杂志，2008，31（5）：687－689.

［9］谭湘陵，陈曹逸，顾晓松.大鼠坐骨神经损伤后神经与肌肉中一氧化氮合酶基因的表达［J］.临床病理学杂志，2003，16（1）：12－15.

［10］Gonzalez－Hernandez，T，Rustioni，A.Expression of three forms of nitric oxide synthase in peripheral nerve regeneration［J］.Journal of Neuroscience Research，1999，55（2）：198－207.

［11］Lin HD，Hou CL，Chen DS.Altered Expression of Inducible Nitric Oxide Synthase After Sciatic Nerve Injury in Rat［J］.Cell Biochem and Biophys，2011，61（2）：261－265.

［12］于向民，周燕，潘晓亮，等.地塞米松对大鼠坐骨神经损伤后脊髓前角运动神经元CGRP的影响［J］.中国康复，2009，24（6）：367－369.

［13］吕丹，朱雷，李建鑫.复方丹参注射液和甲基泼尼松龙联合治疗周围神经损伤的实验研究［J］.华南国防医学杂志，2009，23（4）：25－26.

［14］Panaite P A，Barakat－Walter I.Thyroid Hormone Enhances Transected Axonal Regeneration and Muscle Reinnervation Following Rat Sciatic Nerve Injury ［J］.Journal of Neuroscience Research，2010，88（8）：1751－1763.

［15］薛金伟，凌丽.钙通道阻滞剂对大鼠坐骨神经损伤后局部胶原蛋白沉积的影响［J］.中国老年学杂志，2011，31（11）：2041－2042.

［16］李巍巍，苑秀华，张立新，等.超短波对大鼠坐骨神经损伤后神经传导速度及其损伤运动神经元内VEGF表达的影响［J］.中国康复理论与实践，2010，16（8）：744－747.

［17］赵娟，俞红，徐义明.物理治疗促进坐骨神经损伤再生的实验研究［J］.中国修复重建外科杂志，2011，25（1）：107－111.

［18］Bonetti LV，Korb A，Da Silva SA，et al.Balance and coordination training after sciatic nerve injury.Muscle ＆ Nerve，2011，44（1）：55－62.

［19］梁安霖，蒋电明，安洪.GDNF基因活化的细胞外基质对大鼠坐骨神经缺损的修复作用［J］.第三军医大学学报，2007，29（8）：717－720.

［20］陈渝，王大勇，王祖贵，等.携带NGF基因腺病毒治疗大鼠坐骨神经损伤的实验研究［J］.中国修复重建外科杂志，2009，23（8）：947－952.

［21］Araki K，Shiotani A，Watabe K，et al.Adenoviral GDNF gene transfer enhances neurofunctional recovery after recurrent laryngeal nerve injury.Gene Therapy，2006，13（4）：296－300.

［22］Lakatos A，Franklin JR.Transplant mediated repair of the central nervous system：an imminent solution？Current opinion in neurology，2002，15（7）：701－705.

［23］Di－Summa PG，Kingham PJ，Raffoul W，et al.Adipose－derived stem cells enhance peripheral nerve regeneration.Journal of Plastic，Reconstructive ＆Aesthetic Surgery，2010，63（9）：1544－1552.

［24］Dadon－Nachum M，Sadan O，Srugo I，et al.Differentiated Mesenchymal Stem Cells for Sciatic Nerve Injury.Stem Cell Reviews and Reports，2011，7（3）：664－671.

［25］郑明辉，张志坚，黄东煜，等.脑源性神经营养因子基因修饰骨髓间充质干细胞治疗坐骨神经损伤［J］.中国组织工程研究与临床康复，2009，13（1）：120－124.

［26］杨万同，廖维靖，刘玲俐，等.轴突计数法观察中药当归对坐骨神经损伤后的再生作用［J］.中国中药杂志，1997，22（7）：436－437.

［27］刘儒森，郝桂兰，张德光，等.黄芪对兔周围神经再灌注损伤的保护作用［J］.中华实验外科杂志，2006，20（6）：505－507.

［28］林浩东，王欢，陈德松，等.银杏酮酯对大鼠坐骨神经损伤后诱导性一氧化氮合酶表达的影响［J］.中华医学杂志，2007，87（7）：485－488.

［29］余茜，李晓红，雷晴，等.电针对大鼠坐骨神经损伤后神经生长因子表达的影响［J］.中国临床康复，2004，8（16）：3084－3085.

［30］邵水金，单宝枝，姜俊，等.电针和补阳还五汤治疗大鼠坐骨神经损伤的比较研究［J］.中西医结合学，2003，1（1）：54－56.

［31］王瑞辉，刘飞虎，屈红艳.电针对坐骨神经损伤家兔坐骨神经元尼氏体变化的影响［J］.陕西中医，2007，28（7）：926－927.