肛门括约肌肌电图在多系统萎缩诊断中的应用进展

胡 凡（综述），张昆南（审校）

（江西省人民医院神经内科，南昌 330006）

多系统萎缩（multiple system atrophy MSA）是由Graham和Oppenheimer1969年首次命名的一组原因不明的散发性成年起病的进行性神经系统多系统变性疾病。本综合征可累及锥体外系、小脑、锥体系及自主神经系统等多个系统，故临床上可归纳为3个综合征，主要分为：1）自主神经功能障碍的Shy-Drager综合征（SDS，即MSA-A型）：表现为体位性低血压、性功能障碍、出汗减少、便秘及尿急、尿频、排尿不畅和尿失禁等；2）共济失调为主的散发性橄榄脑桥小脑萎缩（SOPCA.即MSA-C型）：表现为姿势不稳，言语及肢体、眼球运动等的共济失调；3）锥体外系统功能障碍为主的纹状体黑质变性（SND，即MSA-P型）：表现为运动迟缓、肌强直、姿势步态不稳、音量减低并常伴有震颤。实际上，这些疾病之间常常难以截然划分。Graham和Oppenheimer总结文献中具有类似临床症状和体征的病例，提出这3个综合征是不同作者对神经系统一个独立的变性疾病的分别描述和命名，它们之间仅存在着受累部位和严重程度的差异，在临床上表现有某一系统的症状出现较早，或者受累严重，其他系统症状出现较晚，或者受累程度相对较轻。神经病理学检查结果证实各个系统受累程度与临床表现的特征是完全一致的。目前，在MEDLINE数据库中，散发型OPCA、SDS和SND均归类在MSA中。近年来，在国外文献关于多系统萎缩、肛门括约肌肌电图（ASEMG）的新进展研究报道较多，综述如下。

1 流行病学

MSA中年起病，起病年龄52.5～55岁，患病率30/10万，男女均可发病，男女比例1.9∶1，病程1～18年，从第一个症状出现开始，存活7.3～9.3年，很多MSA患者最初误诊为原发帕金森病（PD）［1-2］，其中约1/3死于此误诊。A.Schrag等［3］1994年开始筛选了伦敦15家综合医院的电脑记录含有帕金森病或帕金森综合征等诊断性用语的患者和所有接受抗帕金森综合征药物治疗的患者，对他们进行临床病理学研究，得出年龄校正后该区可能和很可能的多系统萎缩患病率是4.4/10万，认为多系统萎缩的实际发病率被估计过低，很多MSA被误诊或未被诊断。

2 病因及发病机制

目前MSA病因还不明了，就病理研究的结果来看存在神经胶质细胞（特别是少突胶质细胞）胞体内包涵体及神经元包涵体，故考虑此包涵体是MSA的主要病因［4］。自发现少突胶质细胞胞质内包涵体以来，有些作者［5］对MSA的发病机制提出了新观点，认为少突胶质细胞在发病过程中起着与神经元变性同样重要的作用，理由是银染和免疫组化显示少突胶质细胞的细胞内异常改变比神经元本身的改变更明显、更具特征性。少突胶质细胞胞质内包涵体的分布部位和密度与疾病变性的严重程度一致，免疫组化研究，在MSA脑组织胶质细胞胞质内包涵体中有细胞周期依赖性激酶5和有丝分裂原活化蛋白激酶的免疫活性表达。在少突胶质细胞中，有强烈的微管相关蛋白2的表达，这提示胶质细胞胞质内包涵体与微管细胞支架密切相关。再有MSA脑干、脊髓、小脑等部位均有α－共核蛋白表达，提示α－共核蛋白可能在MSA等一类CNS变性病的发病中起作用。少突胶质细胞密度较高的部位是在初级运动皮层、锥体和锥体外系、皮质小脑投射纤维、脑干的自主神经网络中枢。少突胶质细胞的主要功能是维护有髓纤维髓鞘的完整性，当少突胶质细胞内结构异常时，其功能必然受到影响，这可能是导致髓鞘脱失的重要原因。

3 病理

MSA病变部位广泛，CNS及周围神经系统均可累及。病理改变的主要部位在脑桥桥横纤维、脑桥基底部核、延髓下橄榄核、迷走神经背核、蓝斑、小脑中下脚、小脑齿状核及半球、中脑黑质和基底节的苍白球、尾状核、壳核，脊髓中间外侧柱细胞，前角细胞等部位的神经元丧失和胶质增生；皮质脊髓束变性、髓鞘脱失。周围神经主要为脱髓鞘病变。G.K.Wenning等［6］对203例MSA病理分析，发现运动减少与黑质及壳核细胞减少有关，强直仅与壳核病变有关，OH与脊髓中间外侧细胞柱变性有关、骶髓Onuf核变性导致尿便障碍及阳痿，且病变常从骶段开始。

病理改变主要为弥漫性神经元萎缩、变性、反应性胶质增生，但最常见和最特征的病理改变是用Gallyas染色和免疫组化染色或改良的Bielschowsky银染法在白质有广泛弥漫少突胶质细胞胞质内包涵体。电镜下这种包涵体为直径10～25 nm左右，由细颗粒样物质构成的管网结构，主要分布在脑干、基底节、小脑和大脑皮层的白质中，其数量因人而异。应用多聚丙烯酰胺凝胶电泳可将少突胶质细胞胞质内包涵体分离出多种蛋白带，其中主要含有α-突触核蛋白、αβ－晶体蛋白、微管蛋白和泛素。这些蛋白质均为细胞骨架蛋白。有作者［7］认为少突胶质细胞胞质内包涵体可能代表神经元同步变性，也可能是神经元变性前的一种现象，可作为诊断MSA的病理学特殊标志，因为这些包涵体只见于经病理诊断的MSA患者，而不出现在对照组。在病理上过去所称的SDS、SND及散发的OPCA一样都有相同的包涵体，故三者统称为MSA更合理，而正常人和其他神经系统疾病，乃至家族性OPCA均无上述包涵体。SDS、SND及散发型OPCA的病理改变常相互重叠，如SDS病例表现为脊髓侧角细胞脱失明显，但后者与临床上自主神经功能障碍并不完全吻合，而OPCA也有部分病例有相同损害，SND特征性病理表现是壳核神经元丧失和正铁血红素和脂褐素沉积以及黑质变性。OPCA基本病变为小脑皮质和脑桥、下橄榄核萎缩，神经元和横行纤维减少，橄榄核有严重神经元脱失和显著胶质增生。小脑蒲肯野细胞脱失，颗粒层变薄，尤其是蚓部。

4 临床表现

美国自主神经协会和美国神经病学会定义MSA如下：散发、成年隐袭起病、缓慢进展，表现为自主神经功能障碍、帕金森综合征和共济失调，各系统症状之间可有不同组合。自主神经功能障碍表现为不伴有充分的代偿性心率增快的体位性低血压，可因脑和肌肉低灌注而出现晕厥、头昏、视物模糊、颈部疼痛，这些体位性症状在清晨、高温、紧张、用力、手臂运动及进食时加重，平卧位消失；自主神经功能障碍还可表现为阳痿、尿频、尿急、夜尿、膀胱排空不全或失禁；帕金森综合征包括双侧不对称受累的运动缓慢、强直、姿势不稳、构音不清和震颤。震颤常常是不规则和姿势性的，常合并肌阵挛，经典的搓丸样震颤少见。构音不清主要是因为运动功能减退所致。小脑功能障碍中以步态共济失调最常见，伴有共济失调性构音不清，肢体共济失调，可有辨距不良和持续性凝视诱发的眼震。相当一部分患者可有锥体束损害征。在病程后期多数患者出现短暂性睡眠呼吸暂停、哮喘、心律失常与饮水呛咳［8］。

5 影像学表现

磁共振成像（MRI）提示壳核、桥脑、小脑中脚（MCP）等处萎缩，有助于MSA-P和MSA-C的诊断，但仍有20%左右的MSA患者MRI正常。在中晚期MSA患者头部MRIT2加权像常显示壳核外侧线状高信号和内侧区低信号，脑桥、小脑中脚的MRI T2加权像和质子像则显示“十字征”（slitilike hyperin ten-sities）［9］，虽然“十字征”并非MSA的特异性改变，但对本病诊断和分型有较大参考价值，它是该病进展的标志之一。脱氧葡萄糖PET功能成像（FDP-PET）可提示脑干、小脑葡萄糖代谢降低，有助于正确诊断［10］。HED、PET显示在MSA有广泛的神经元丧失。但因PET检查费用较高，影响了临床应用。

6 MSA患者ASEMG异常的病理生理基础

Onuf’s核是位于骶髓S2至S3上三分之一腹侧灰质内的运动神经核团，支配尿道外括约肌、肛门括约肌和盆底横纹肌等，其神经元细胞在形态上与前角细胞或骶髓副交感神经元细胞不同。神经病理学家发现MSA患者Onuf’s核存在选择性的弥漫性神经元细胞脱失、胶质增生，伴残留运动神经元侧支芽生，这导致其所支配的肌肉出现失神经-神经再支配（denervation-reninnervation）现象。肌电图上表现为出现自发电位、运动单位动作电位（MUP）时限延长、多相波增多、波幅增多、波幅增高、伴有卫星电位等神经源性肌电改变［11-12］。故通过尿道括约肌或肛门括约肌肌电图检查可以发现MSA患者骶髓Onuf’s核的病变；而其他累及骶髓前角细胞的疾病如肌萎缩侧所硬化、Werdnig-Hoffman病等均无Onuf’s核受累表现仍能完好保留。

7 肛门肌电图检查方法

7.1 电极选择

采用同心圆针电极。使用丹迪公司Keypoint型肌电诱发电位仪，测定条件为滤波频带20～10 kHz，扫描速度5 ms·D-1，灵敏度100μV·D-1，大力收缩时灵敏度0.5 mV·D-1，扫描速度100 ms·D-1由专业肌电图操作者（同一人员）对括约肌进行肌电图测定。同心圆电极可较好地发现自发电位、MUP时程、波幅、多相波比例等变化，是目前测定MSA患者括约肌肌电图主要采用的电极。

7.2 操作方法

患者处于左侧卧位，屈髋屈膝，两臀分开，在肛门外左侧后部皮肤和黏膜交界处靠内侧平行肛管或与黏膜成锐角插入针电极，进入肛门括约肌的最浅表层，调整针电极的位置直至发现持续性发放的张力性电活动，确定已进入肛门外括约肌。每个患者收集20个动作电位，记录放松时（嘱患者模仿排便动作）的自发电位，轻微收缩时运动单位动作电位（MUP）的平均时限、平均波幅、多相波的百分比、平均相数和有无卫星电位，以及大力收缩时（模仿中断排便动作）运动单位电位的波幅和相型。

7.3 异常判断标准

1）平均时限超过10 ms；2）多相波增多（＞40%），伴有或不伴有卫星电位；3）自发电位（纤颤电位或正锐波）：4）MUP的波幅升高（＞1000μV）。符合上述1～4条之中的任何一条即为肛门括约肌肌电图结果阳性［12］。另有研究［12］发现在MSA患者高度多相的MUP中有时可以见到一种不稳定的MUP晚发成分（卫星电位）出现，亦是EAS-EMG异常的参考指标。

8 国内外研究进展及临床意义

8.1 国外研究进展

自1978年，国外文献［13］共报道了超过500例MSA患者的sp-EMG检测结果，多数研究显示MSA患者sp-EMG有超过70%的异常率，但目前尚无统一的sp-EMG异常标准。MSA患者sp-EMG异常主要表现为：自发电位的出现、MUP波幅增高、时限延长、多相波比例增多等。由于PD患者病理上未发现Onuf’s核病变，故首先将sp-EMG应用于鉴别MSA与PD。但此后多项研究显示sp-EMG在鉴别诊断MSA和PD的价值存在争议。F.Tison等［14］认为以MUP时程13 ms作为分界线可以较好地区分MSA和其他帕金森症侯群（灵敏性为80%，特异性为70%）。Z.Rodi等［15］认为可以多相波比例60%作为PD与MSA的分割切点。英国的一项研究发现，许多MSA患者在最初的复合波之后十几毫秒的位置会出现卫星电位，提示神经源性损害［13］。在发现自发电位之前，N.Giladi等［16］在2000年的研究指出一肛门括约肌肌电图不能鉴别MSA和PD，2组之间的MUP的各项参数没有统计学差别。R.Libelius等［17］发现PD患者ASEMG结果有很大波动性，病程5年内者多数正常，病程长于5年者MUP时程延长异常率较高，故认为ASEMG可应用于MSA与早期PD患者的鉴别，S.Podnar等［18］通过文献回顾，发现EASEMG对MSA诊断的敏感性可达到60%以上。

8.2 国内研究现状

王含等［12］在2003年对自2001年6月至2002年6月间门诊和病房收治的临床诊断MSA患者共20例，按照诊断标准分为很可能（12例）和可能（8例），2组均行sp-EMG检查。并观察有无自发电位、运动单位电位的平均时限、平均波幅、多相波百分比、平均穗数、有无卫星电位，大力收缩时的相型和波幅。比较2组间上述指标的差异，同时分析EMG与自主神经功能障碍的关系。结果：全组ASEMG的异常率为100%，与临床症状的总体符合率为80%，很可能MSA组和可能MSA组分别为91.7%和62.5%，ASEMG各项指标在两组之间无明显差异。尿便功能障碍患者的平均时限超过10 ms的百分比和卫星电位出现率明显高于无尿便功能障碍者。性功能障碍患者的平均时限超过10 ms的百分比明显高于无性功能障碍者。由此得出结论：全部MSA患者的ASEMG都有不而程度的异常，自主神经功能障碍，特别是尿便障碍和性功能障碍对ASEMG有一定影响。王含等［19］又在2006年对52例临床诊断（可能，很可能）的患者进行自主神经功能障碍的临床特点分析（膀胱直肠功能、卧立位血压、性功能）和ASEMG检查，并分析两者的关系。结果：44例患者早期出现自主神经功能障碍，但仅少数患者（38.5%）因自主神经功能障碍就诊，12例无卧立位血压异常的患者均有不同程度的排尿障碍和性功能障碍。EAS-EMG结果全部异常。尿频、尿失禁、排尿困难、夜尿增多患者的ASEMG指标异常均不同程度地高于无相应症状的患者，部分指标异常的差异有统计学意义。卧立位血压异常的有无并未造成ASEMG各项指标的显著性差异。EAS-EMG运动单位电位的平均时限在阳瘘早期出现的患者明显长于后期出现者。因此可得出结论：患者的自主神经功能障碍多数早于其他症状出现。卧立位血压的异常和尿失禁均非最早出现的自主神经功能障碍，对早期出现的各种难以解释的自主神经功能障碍均应加以重视。ASEMG对于临床怀疑，而无卧立位血压异常的患者更具诊断价值，有尿失禁等排尿障碍的患者更易出现异常。

以往的回顾性研究中，患者的排尿障碍比体位性低血压症状更常见，若两者都有，则膀胱症状出现更早。在各种排尿障碍中尿急、尿频，尿不尽感较尿失禁更为常见，对有排尿症状的患者进行肛门括约肌肌电图检查十分必要，如果发现神经源性损害，应密切随访。各种排尿障碍的出现均会造成肛门括约肌肌电图部分指标明显异常于无相应症状的患者，说明Onuf’S核的丢失与MSA患者尿频、尿失禁、尿不尽感和夜尿增多的出现关系密切。卧立位血压无异常的患者，肛门括约肌肌电图也有阳性发现，但各项指标与有卧立位血压异常的患者差异无统计学意义。说明该检查对于没有卧立位血压异常的患者更有诊断意义，能够增加诊断的把握。同时，这也间接地反映了Onuf’S核的丢失可能并非造成卧立位血压异常的直接原因。早期出现阳痿的患者较后期出现阳痿的患者的MUP平均时限明显延长，而2组的病程并无显著差异，提示MSA患者早期出现的性功能障碍与Onuf’S核的脱失有关。总之，MSA的临床表现比较复杂，尤其是早期SND易误诊为帕金森病，对于老年前期起病，有锥体外系、小脑，自主神经等神经系统症状，且逐渐加重者，对左旋多巴治疗反应不佳时，结合其他神经系统的症状方可进行MSA的有关检查。因电生理异常通常较影像学改变出现早，因此ASEMG可以联合MRI对脑部的检查，结合临床表现可较早作出诊断。ASEMG是MSA临床辅助诊断的一种较特异的检查手段。在怀疑MSA时该项检查可作为常规的电生理检查方法，对MSA的诊断、鉴别诊断有较大价值。

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