由我国临床试验用药物管理存在的问题引发的思考

2012-08-15曾代文严晓梁

实用医院临床杂志 2012年1期

肖妤，曾代文，严晓梁，陈达，胡纲

(四川省医学科学院·四川省人民医院药物临床试验机构，四川成都 610072)

1747年，英国学者Lind进行的一项有计划的同期对照研究证实了橘子和柠檬治疗坏血病的价值，开辟了现代临床试验的先河。至今，临床试验在全球范围内已有200多年的历史。作为新药上市前的最后一道关口，如何科学地评价药物的疗效和安全性，并证实和揭示试验用药物的作用及不良反应，都将作为药品监督管理部门新药评审和批准的重要依据。

试验用药物作为整个试验的核心，对试验结果的可靠性起着至关重要的作用。为了规范临床试验过程，确保科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全，我国食品药品监督管理局在2003年发布了《药物临床试验质量管理规范(GCP)》［1］，并在第十章第56～60条中对试验用药品的管理做出了相关规定。

尽管国家有详细而严格的规定，各临床试验机构、申办方及监督管理部门均认真参照执行，临床试验用药物管理上仍然存在着很多漏洞。笔者通过查阅文献、调研，结合参与国内临床试验项目注册核查、机构认证及复核检查的实际情况，将收集到的主要问题归纳如下，并引发对试验用药物管理模式的思考。

1 试验用药物涉及医院、机构及申办方的管理问题

1.1 仍采用专业内药物管理员管理药物的传统模式国内医院的临床试验机构除少数成立临床试验专用药房统一管理药物外，大部分机构仍采用专业内药物管理员管理药物的传统模式。专业内药物管理员一般由护理人员担任，由于临床工作存在着特殊流动性，人员常常会随着项目的更新及科室工作的交接而变动，很少有专业是固定药物管理员管理临床试验用药物。如果药物管理人员相对不固定，需要反复投入大量的人力和时间在GCP的系统培训上，熟悉与试验用药物相关的各种法规、管理制度、SOP及实际操作，大大增加了运行管理的成本及资源浪费。另外，专业内不论是由护士或是医生管理试验用药物，即使参加了多个临床试验拥有较为丰富的实践经验，在药物及药品管理的学历背景和专业性方面仍缺乏系统的知识。

1.2 申办方向医院递送试验用药物环节问题多通常申办方都会使用物流递送试验用药物至医院，但是国内物流公司资质、服务质量参差不齐，真正能做到专业运送的公司并不多。大部分申办方对物流公司的选择上存在着随意性，一方面在与物流公司交接药物时缺乏必要的沟通，未对试验用药物的运送条件做出要求;另一方面，部分物流公司不够专业，运送过程中不能严格执行应允申办方要求的保存条件。最终，由于不按要求的温湿度保存或冷藏药物，快递至医院后随意将药物放置于收发室未及时联系药物管理员领取，导致试验用药物的稳定性和有效性在递送过程中大大降低，甚至变质，引发药物安全性问题，影响临床试验的进展与质量。因此，申办方需要重视这些问题的发生，并多与机构、药物管理员交流，协调递送环节的问题。

1.3 试验用药物与药检报告的一致性存在问题

申办方提供给临床试验机构备案的药检报告信息与医院实际接收到的药物批号不一致，可能存在着批号的更新未及时增补的情况，或者提供的是药物I期临床试验的药检报告书及准备进行II期临床试验的试验用药物［2］。

1.4 试验用药物的包装、标签缺乏规范性国内一些不够规范的临床试验用药物包装、标签不符合GCP的要求，例如:包装和标签上未注明剂型、规格、批号、效期及数量，包装盒上未注明“临床试验用药”字样，特别是涉及到基础用药、补救药物的试验，申办方未使用临床试验标准包装而延用原包装，造成受试者漏服、错服药物。关于国际多中心临床试验，虽然相对规范，仍不能忽视药物的包装问题，我们曾发现在一项糖尿病的国际多中心临床试验中，药物包装上印有2个不同的有效期，而2个效期间相差了4个月的时间。这些问题都有待申办方提高专业意识、研究者提升警惕性以解决。

1.5 试验用药物补给不及时影响多申办方未及时回收并补给即将或已过期的试验用药物，造成试验进度受影响。部分申办方为赶在效期前结束试验，要求将该中心未入组的病例转入其他提前完成试验的中心，一方面造成研究者的不满，一方面可能因某中心病例数过多导致统计数据上中心效应及偏倚。另外，部份提供补救药物和基础治疗药物的临床试验，药物已用完却未及时补给，这些问题都会对试验结果造成影响。

1.6 试验用药物的保存、发放、回收过程问题多如:①缺少接收记录。药物管理员在接收申办方递送的试验用药物时，未核对并登记剂型、规格、批号、效期、数量等。

②药物分发不当。未按随机编号入组，入组日期与编号顺序不符，未按药物编号依入组时间顺序发放药物。有的中心将药物分发给几个研究者，由研究者发给各自入组的受试者［2］。③数据缺少审核。CRF表上填写的药物发放、回收数量与试验用药物发放、回收登记表上数据不一致。④试验用药物没有严格按照方案要求储存，没有按时记录温、湿度。

⑤与临床工作结合不够严密。住院病人医嘱或病程记录上，没有体现试验用药物的给药情况或者记录不完整［2］。⑥临床试验知识匮乏导致的问题:试验用药物回收数量远低于理论回收数量时，药物管理员未及时向研究者、机构、申办方或伦理委员会报告依从性差及方案违背情况。

2 关于临床试验用药物管理模式的思考

2.1 建立以临床试验用药房为中心枢纽的全院临床试验用药物专人、专职、集中管理模式在医院设置临床试验专用药房，建立“临床试验发药窗口”，配备1～2名药师专人、专职管理试验用药物，从接收、保存、发放、回收、销毁过程实现一体化管理。

2.2 由临床试验用药房的专职药师严格控制试验用药物的准入实践经验告诉我们，将试验用药物的准入交由专业的药师管理是最为安全、可靠的。药师经过长期、系统的药品管理法规培训，拥有较强的药品安全意识，在接收试验用药物时会仔细的验收药检报告、包装及标签是否符合国家法规的要求，严格的检查药物在递交过程中是否按要求保存，对药品的准入控制有很强的安全意识。而专业内的医生或护理人员在管理药物时，需要兼顾临床工作无暇顾及细节，从工作性质上来讲并不是这项工作的最佳选择。因此，笔者认为试验用药物在进入医院的环节，必须先经过临床试验用药房药师的审核，药师能够利用药学专业知识，灵活应对并解决文章前段提到的试验用药物管理问题，包括试验用药物与药检报告不一致、试验用药物的包装及标签缺乏规范性、试验用药物补给不及时等。只有把好试验用药物准入的第一道关口，整个试验才能有序的进行下去。

2.3 由临床试验用药房专职药师负责试验用药物的发放、回收、保存这一过程的管理将是未来发展的趋势。医院的试验用药物应由临床试验用药房专职药师保管，并通过窗口向受试者发放及回收。这种方式能实现试验用药物接收、发放、回收、温湿度等各项记录表格的集中管理;药师会更加自律地定期盘点试验用药物发放、剩余数量及有效期，及时通报3个月内到期及过期未回收的试验用药物，第一时间提示申办方补给药物;专人管理能够有效地保证试验用药物的随机、有序发放;药师会提示专业注意核对药物发放、回收数量，确保数据的一致性;鉴于专业的敏感性，药师会更加及时地向机构反馈专业内药物使用中出现的问题，例如药物实际回收数量与理论数量偏差大导致的依从性差、方案违背;最重要的，临床试验用药房药师具有独立性，能起到监督专业研究者使用试验用药物真实性的作用，预防、避免试验造假等行为。诸多优势显示，由临床试验用药房集中管理的模式将是试验用药物管理未来发展的趋势所在。

2.4 医院应加大对临床试验用药房的投入尽管各大临床试验机构对临床试验用药房集中管理试验用药物的模式表示赞同，但由于种种限制，国内设置独立的临床试验用药房的医院很少，真正实现所有临床试验药物均由临床试验用药房专人发放、回收的医院更是少之又少，这些都与医院对临床试验机构发展的认识及投入力度息息相关。如果医院能够加大对临床试验用药房人力、物力的投入，配备临床试验用药房并开设“临床试验发药窗口”，增加试验用药物保存所需的低温冷藏设备，药房内配备至少2名固定、专职的药师轮换管理试验用药物，实现所有临床试验用药物均通过临床试验用药房接收、发放、回收、销毁，必将对整个临床试验的规范化管理进程发挥至关重要的作用。

2.5 临床试验用药房需要监督、管理和培训临床试验用药房集中管理试验用药物的模式能够起到监督专业内药物使用的作用，但是谁又来监督临床试验用药房的工作呢?临床试验机构的管理人员应该承担这项任务。机构可将不同形式的质量控制融入临床试验用药房的管理中，不论是药房质控自查还是机构质控检查，机构管理人员应多与药物管理员讨论、分析实际运行中存在的问题，不断更新试验用药物的管理制度及SOP、优化试验用药物的记录表格。此外，临床试验用药房药师的培训也是不可忽视的，只有不断的学习、多思考，才能建设更高的平台。临床试验用药房的药师应参加所管理试验用药物的项目启动会，熟悉药物的种类、剂型、剂量、包装、保存条件、回收及销毁的注意事项，了解试验用药物的性质及可预见的不良反应、毒副反应。有特殊操作如IVRS系统发药或对药物有特殊保存要求的临床试验，应主动、积极地参加专题培训。

2.6 临床试验用药房集中管理试验用药物的模式优势突出，但非完全适用于所有临床试验多年来，我院一直采取着由临床试验用药房药师或专业内药物管理员发放、回收试验药物的双重管理模式，并慢慢摸索、总结着其中的利弊。尽管我们非常认同药房发药的模式，某些随访频率太高、周期冗长、病例数庞大、操作过于繁琐(例如IVRS系统发药)或者需要特殊温度保存的临床试验，建议可由专业内药物管理员从临床试验用药房一次性领取药物并负责管理。这样的操作，可大大缓解临床试验用药房巨大的工作量，避免低效率、重复操作，缩短受试者领药、用药时间，保证合理用药。因此，临床试验用药房的管理模式不能死板的套用，应灵活、机智地根据每个项目的情况具体分析，使用最优化的管理方式。