早产儿脑损伤预后及早期评估

段璐琦，朱长连

(郑州大学第三附属医院新生儿科 河南郑州 450052)

近20年来早产儿的出生率明显增加，与早产相关的疾病成为重要社会问题。早产儿脑发育极度不成熟，容易发生损伤，遗留神经、运动后遗症的概率明显高于正常足月儿，约8%～10%存活的极低出生体重儿发生脑瘫［1］，15%存活的极早早产儿发生脑瘫，曾被认为发生不良预后风险相对低的晚期早产儿即胎龄在34～36周的早产儿，脑瘫发生率是正常足月儿的3倍［2］。针对足月新生儿缺氧缺血导致的脑损伤国内外研究发现低温早期干预及重组人促红细胞生成素有确切的临床疗效，但早产儿脑损伤缺乏有效的防治措施以及早期预后评估的方法，目前除支持与对症治疗之外，尚无确切有效治疗措施的报道。但是，近年来一些研究发现，在早产儿脑损伤急性期后进行早期的康复干预能够降低脑损伤后遗症的发生率［3］。对早产儿脑损伤预后进行早期评估，对可能发生脑损伤后遗症的患儿进行早期的干预，以促进受损神经功能的康复，常用的评估方法有神经系统评估、电生理学及神经影像学评估。

1 神经系统评估

根据新生儿发育特点而发展的多种神经系统评估方法在临床广泛应用，其中婴儿运动测试(TIMP)、Prechtl’s全身运动评估(GMs)、Dubowitz评估(Dubowitz)、Brazelton新生儿行为评定量表 (NBAS)对早产儿预后有预测能力［4］。全身运动评估(GMs)被认为是新生儿神经评估最可靠的方法，连续的GMs对早产儿预后特别是脑瘫有很好的预测能力。对130名早产儿连续的全身运动评估发现，异常全身运动对2岁时不良预后预测的敏感性为95%，特异性为96%［5］。特异的全身运动异常如持续的痉挛同步性全身运动对脑瘫有很好的预测性，且异常出现的越早，脑瘫程度越重，重度GMs异常对2～3岁时不良预后预测的敏感性达100%，特异性为92%～100%［6］。但出生后早期不连续的全身运动评估，对结局预测能力下降，对胎龄小于34周的早产儿于34周时评估全身运动发现41%早产儿GMs表现异常，出现的痉挛同步性全身运动异常与14月时的不良结局仅呈中度相关［7］。对超低体重儿生后早期全身运动评估发现，多数在出生后早期异常全身运动的患儿在12～36月时发育正常［8］。对胎龄小于32周的早产儿于分别于生后2、4、6、10 d行全身运动评估发现，仅21%出现异常GMs的早产儿随访至24月时有轻度发育异常［9］。长期随访也证实GMs的异常与学龄期运动、智力异常相关，异常GMs预测6岁时不良结局的敏感性为87%，特异性为89%，阳性预测值75%，阴性预测值95%。轻度GMs异常与4～9岁时的轻度的神经发育异常、注意力缺乏等相关［4］。

另一种被广泛应用的是Dubowitz评估［4］，对低风险早产儿研究表明，如果按照对足月的评定标准评定低风险早产儿在足月时的表现，仅有17%的早产儿表现正常，且评估异常的早产儿在18月大时，并未发现明显神经发育异常，说明针对早产儿的Dubowitz评估标准应不同于足月儿。当应用低风险早产儿Dubowitz评估标准时，不良评分预测12月时不良预后的敏感性提高至50%［10］。神经系统评估可因为机械通气镇静、抗癫痫药物应用而受到局限，特别是在早期病情不稳定时期难以实施，新生儿的发育是连续的过程，仅靠单次的神经系统检查判断长期预后并不可行。

2 电生理学评估

电生理学检查对早产儿预后的预测起到重要的作用。检测的手段包括脑电图、振幅整合脑电图、脑干诱发电位等。早产儿脑室内出血与白质损伤可以迅速引起脑电图的变化，损伤程度与脑电图异常持续的时间与程度相关。早期应用振幅整合脑电图可检测脑室内出血的发生且对远期结局有很好预测能力，出生后24 h内与24～48 h内的振幅整合脑电图(aEEG)的最大爆发时间减少对死亡及严重残疾预测的准确率分别为68%、78%［11］。极早早产儿出生后72 h脑电图振幅异常与新生儿时期的脑损伤相关，与2岁时脑瘫发生密切相关［12］。最近的研究表明，出生后第1周aEEG异常预测早产儿3岁时不良预后的特异性为73%，敏感性为87%，出生后第2周aEEG异常预测不良预后异性为95%，敏感性为83%［13］。脑电图与其它检测方法相比，出生当天即可床旁应用，能较早提供诊断及关于预后的信息，但脑电图的检测受多种因素的影响。严重的脑损伤可引起听力异常，听力异常可以影响语言智力等多方面的发展，脑干诱发电位被用来判断听力异常，研究发现听力系统的成熟度对脑干诱发电位有影响，因此在判断早产儿脑干诱发电位时应考虑胎龄，最好在34周后检测［14，15］。

3 神经影像学评估

3.1 头颅超声 新生儿期头颅超声可在床旁多次应用，方便安全，常用的是前囟窗，现在通过增加后囟窗与乳突窗可增加其检测范围，对严重的颅内出血、中至重度脑白质损伤及脑室扩大的判断能力强。头颅超声连续检测发现，严重的颅内出血及脑白质损伤与不良预后明确相关。对1 460名胎龄小于32周早产儿于出生后每周行头颅超声至足月大，并随访至2岁，发现5%胎龄小于32周早产儿被诊断为脑瘫，92%被诊断为脑瘫的患儿头颅超声表现异常，29%脑瘫患儿表现严重的头颅超声异常(Ⅲ～Ⅳ级颅内出血，囊性脑白质软化，脑室扩大)。头颅超声异常对脑瘫预测的敏感性为95%，特异性为76%，阳性预测值为48%［16］。最近对1 812名胎龄小于32周的早产儿回顾性分析发现，61%与50%新生儿期头颅超声诊断为囊性脑室周围白质软化与脑实质内出血的早产儿后期被诊断为脑瘫［17］。但是头颅超声能否作为预测早产儿预后的有效工具仍然存在争议。对脑瘫的患儿回顾性分析发现，超过1/3的患儿头颅超声未表现异常［18］，预后评估能力不强，可能与头颅超声检测轻度或微小脑损伤如弥散性脑室周围白质软化的能力差有关。弥散性脑白质损伤较囊性脑白质损伤在早产儿中更常见，弥散性脑白质损伤引起的脑体积减少被认为与远期神经发育及认知障碍相关。且头颅超声判断脑损伤的范围也有限，如对皮质、基底节、丘脑、小脑、检测能力差，而MRI检测的早产儿小脑损伤及基底节损伤与远期运动及认知不良结局相关。

3.2 核磁共振 相比头颅超声，核磁共振(MRI)有非常高的分辨率，可清楚地显示脑组织的任何部位，可清晰分辨脑白质与灰质;可定量与定性评价白质的髓鞘化程度与灰质的发育，还可用于脑代谢和功能的评价，提供更详细的信息，提高了预测预后的特异性与敏感性。普通MRI在临床广泛应用，Valkama等［19］在胎龄小于34周的极低出生体重儿于足月时，行MRI及头颅超声发现，MRI显示的脑实质病变(出血，软化，梗塞及脑白质减少)预测18月时脑瘫的敏感性为100%，特异性为79%。对胎龄小于30周早产儿于足月时行普通MRI并随访时间延长至2岁发现中至重度脑白质损伤预测脑瘫的敏感性为65%，但约有25%足月时存在囊性脑白质损伤的早产儿并未出现脑瘫［16］。小脑损伤及弥散性脑白质损伤与不良预后的关系日渐受到重视，小脑损伤在早产儿中常见，MRI可以精确的判断小脑损伤，对被诊断为脑瘫的胎龄小于28周或体重小与1 000 g患儿回顾性分析MRI发现，约50%患儿表现小脑损伤［20］，胎龄小于32周早产儿，66%MRI诊断小脑出血的患儿在2岁时出现神经发育异常［21］。T2项脑室周围与皮层下白质弥散高信号(DEHSI)被认为是弥散性脑白质损伤表现，但对DEHSI的认识及对早产儿长期预后的预测能力存在争议，Skiold［22］研究表明早产儿脑室周围与皮层下白质出现DEHSI区域在MRI弥散加权成像(DWI)同样存在改变，认为DEHSI是白质损伤的表现。Worley［23］的试验表明虽然50%的极低出生体重儿出现DEHSI，但是与30月出现的脑瘫不相关。MRI容积定量被临床应用判定脑功能区的体积，脑白质损伤的极低出生体重儿17%有皮层灰质体积减少，且与1岁时中至重度的神经发育不良相关，感觉运动区、颞中部、枕前部的体积的变化与学龄期的智力表现相关，海马的体积减少与2岁时记忆、认知、运动功能受损相关［24］。

磁共振弥散加权成像(DWI)及弥散张量成像(DTI)的开展和应用，为早产儿脑白质损伤的早期诊断及预后评估开创了新局面。但DWI早期影像学改变对神经系统发育障碍的预测的价值研究较少。DTI对脑白质损伤的诊断和预后评价提供可靠信息，但是完成DTI检测的时间较长，故增加了危重小早产儿在完成此项检查时意外风险的发生率［25］。

4 结语

综上所述，预测早产儿神经发育结局的方法很多，其中神经影像学的特异性与敏感性较高。但是早产儿神经发育是复杂的过程，仅仅根据一项检测结果判断早产儿神经发育结局不可行，要根据早产儿病情选择合适的检测方法，综合判断检测结果，及时干预治疗。

［1］ Marlow N.Neurocognitive outcome after very preterm［J］.Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed，2004，89(3):224-228.

［2］ Quigley M A，Poulsen G，Boyle E，et al.Early term and late preterm birth are associated with poorer school performance at age 5 years:a cohort study［J］.Arch Dis Child Fetal Neonatal E，2012，97(3): 167-173.

［3］ Orton J，Spittle A，Doyle L，et al.Do early intervention programmes improve cognitive and motor outcomes for preterm infants after discharge?A systematic review［J］.Dev Med Child Neurol，2009，51 (11):851-859.

［4］ El-Dib M，Massaro A N，Glass P，et al.Neurodevelopmental assessment of the newborn:An opportunity for prediction of outcome［J］.Brain Dev，2011，33(2):95-105.

［5］ Prechtl H F，Einspieler C，Cioni G，et al.An early marker for neurological deficits after perinatal brain［J］.Lancet Lancet，1997，349 (9062):1361-1363.

［6］ Ferrari F，Cioni G，Einspieler C，et al.Cramped synchronized general movements in preterm infants as an early marker for cerebral palsy［J］.Arch Pediatr Adolesc Med，2002，156(5):460-467.

［7］ Manacero S A，Marschik P B，Nunes M L，et al.Is it possible to predict the infant＇s neurodevelopmental outcome at 14 months of age by means of a single preterm assessment of General Movements［J］.Early Hum Dev，2012，88(1):39-43.

［8］ de Vries N K，erwich J J，Bos A F.General movements in the first fourteen days of life in extremely low birth weight(ELBW)infants［J］.Early Hum Dev，2008，84(11):763-768.

［9］ de Vries N K，Bos A F.The quality of general movements in the first ten days of life in preterm infants［J］.Early Hum Dev，2010，86 (4):225-229.

［10］Amess P，McFerran C，Khan Y，et al.Early prediction of neurological outcome by term neurological examination and cranial ultrasound in very preterm infants［J］.Acta Paediatrica，2009，98(3):448-453.

［11］ Hellstrom-Westas L，Klette H，Thorngren-Jerneck K，et al.Early prediction of outcome with aEEG in preterm infants with large intraventricular hemorrhages［J］.Neuropediatrics，2001，32(6): 319-324.

［12］Wikstrom S，Ley D，Hansen-Pupp I，et al.Early amplitude-integrated EEG correlates with cord TNF-alpha and brain injury in very preterm infants［J］.Acta paediatrica，2008，97(7):915-919.

［13］Klebermass K，Olischar M，Waldhoer T，et al.Amplitude-Integrated EEG Pattern Predicts Further Outcome in Preterm Infants［J］.Pediatr Res，2011，70(1):102-108.

［14］Casali R L，Santos M F.Auditory Brainstem Evoked Response:response patterns of full-term and premature infants［J］.Braz J Otorhinolaryngol，2010，76(6):729-738.

［15］Coenraad S，Toll M S，Hoeve H L，et al.Auditory brainstem Response Morphology and Analysis in Very Preterm Neonatal Intensive Care Unit Infants［J］.Laryngoscope，2011，121(10):2245-2249.

［16］ Hintz S R，O＇Shea M.Neuroimaging and neurodevelopmental outcomes in preterm infants［J］.Semin Perinatol，2008，32(1): 11-19.

［17］Beaino G，Khoshnood B，Kaminski M，et al.Predictors of cerebral palsy in very preterm infants:the EPIPAGE prospective populationbased cohort study［J］.Dev Med Child Neurol，2010，52(6): 119-125.

［18］Ancel P Y，Livinec F，Larroque B，et al.Cerebral palsy among very preterm children in relation to gestational age and neonatal ultrasound abnormalities:The EPIPAGE cohort study［J］.Pediatrics，2006，117(3):828-835.

［19］Valkama A M，Paakko E L，Vainionpaa L K，et al.Magnetic resonance imaging at term and neuromotor outcome in preterm infants［J］.Acta Paediatrica，2000，89(3):348-355.

［20］Johnsen S D，Bodensteiner J B，Lotze T E.Frequency and nature of cerebellar injury in the extremely premature survivor with cerebral palsy［J］.J Child Neurol，2005，20(1):60-64.

［21］Limperopoulos C，Bassan H，Gauvreau K，et al.Does cerebellar injury in premature infants contribute to the high prevalence of long-term cognitive，learning，and behavioral disability in survivors?［J］.Pediatrics，2007，120(3):584-593.

［22］Skiold B，Horsch S，Hallberg B，et al.White matter changes in extremely preterm infants，a population-based diffusion tensor imaging study［J］.Acta paediatrica，2010，99(6):842-849.

［23］Worley K C，Dashe J S，Barber R G，et al.Fetal magnetic resonance imaging in isolated diaphragmatic hernia:volume of herniated liver and neonatal outcome［J］.Am J Obstet Gynecol，2009，200 (3):318.

［24］Thompson D K，Wood S J，Doyle L W，et al.MR-Determined Hippocampal Asymmetry in Full-Term and Preterm Neonates［J］.Hippocampus，2009，19(2):118-123.

［25］韩丽英，薛辛东，富建华，等.磁共振弥散加权成像与弥散张量成像对早产儿脑白质损伤早期诊断及预后评估的研究现状［J］.中国实用儿科学杂，2011，26(1):60-63.