缺血修饰清蛋白的临床应用进展

苟润泽 综述，秦 俭 审校

（重庆医科大学附属第一医院心血管内科 400016）

缺血修饰清蛋白（ischemia modified albumin，IMA）是一项早期反映心肌细胞缺血缺氧的一项敏感指标，近年来其在临床上的应用被广泛关注。大量的临床试验证实IMA对急性冠脉综合征（ACS）的诊断、排除诊断、判断预后具有重要临床意义，在临床其他领域的研究和应用也极为广泛。本文综述近年来IMA在临床中的应用新进展。

1 IMA与测定方法

IMA是Bar－Or等［1］在阻断冠状动脉时发现血清清蛋白N－末端序列发生改变，使其与过渡金属元素如铜、钴、镍的结合能力下降，他们将这种因心肌缺血而导致氨基末端序列变化的清蛋白称为IMA。其测定主要采用清蛋白与过渡金属元素结合的能力，其原理是正常血清清蛋白能与过渡金属离子（如铜、钴、镍等）结合，在心肌缺血时因清蛋白氨基末端发生改变，使得清蛋白与Co2＋结合能力下降，在加入等量Co2＋后，溶液中存在高浓度的游离钴离子，再在溶液中加入二巯基苏糖醇后，与钴离子发生颜色反应，用分光光度计测定其吸光度从而间接推测血浆IMA含量和浓度，用吸光度单位（ABSU）表示。目前临床上常用的是清蛋白结合钴试验（ACB）［2］。IMA在临床上的应用被广大临床医师关注，尤其是在早期识别和排除急性冠脉综合征。2003年美国食品药品监督管理局（FDA）批准将IMA作为早期心肌缺血的一项生化标记物。

2 IMA参考值

目前对正常人血浆IMA的参考值范围国内外还没有统一的标准。国内很多专家学者分区域建立了IMA参考区间。苏建文等［3］最早制定我国正常人IMA参考值，发现95%参考上限73.0U／mL，崔丽艳等［4］在利用ACB试验建立北京地区人群IMA参考范围时，结果显示年龄小于30岁人群的5%参考下限为67.0U／mL，年龄大于30岁的5%参考下限为大于或等于64.4U／mL。刘泽金等［5］在建立武汉市地区健康人群IMA参考区间时，发现男女之间IMA差异无统计学意义，年龄小于30岁IMA≥67.0U／mL，年龄大于30岁IMA≥64.4 U／mL，与崔丽燕等建立的参考范围一致。莫殿军［6］利用上述试验检测592例健康人群（其中男294例、女性298例，汉族人356例、蒙古族人236例）IMA水平，结果发现汉族和蒙古族、男性和女性IMA差异无统计学意义，其中蒙古族地区健康人群IMA 95%参考区间大于66.23U／mL。由此可见，IMA参考值在性别和种族上相差不大，但是由于各个地方人群的生活习惯、医院使用的检测仪器、检测方法、检测试剂等区别，各地方IMA有相应的差异，因此各地方有必要建立适合当地的IMA参考区间，从而正确指导临床诊断、治疗及疗效评估等。

3 IMA与ACS的诊断

ACS是临床上常见的以胸痛为主要特征的急诊病例，起病较急，其预后主要取决于早期诊断和早期干预。ACS包括ST段抬高性心肌梗死、非ST段抬高性心肌梗死和不稳定性心绞痛。目前对ACS的诊断包括病史、典型胸痛、心电图表现，心肌损伤标志物如肌红蛋白、磷酸肌酸激酶／肌酸激酶同工酶（CK／CK－MB）、肌钙蛋白I／肌钙蛋白 T（cTnI／cTnT），近年来广泛被关注的还有IMA、心肌脂肪酶结合蛋白（H－FABP）等。然而临床上大部分ACS患者胸痛不典型，除ST段抬高性心肌梗死有典型心电图表现，其他类型ACS在早期没有更多诊断证据，从而给临床医师在早期判断患者预后以及如何做出干预设下障碍。在所有心肌损伤标志物中，肌红蛋白在肌肉（包括心肌、骨骼肌）受损早期便可在血中检测到，但特异度较低，CK／CK－MB、cTnI／cTnT特异度较高，心肌缺血6h才在血中被发现，是心肌不可逆损伤的标志。IMA是早期反映心肌缺血缺氧的一项敏感生化标志物，通常在心肌缺血缺氧3～5 min内便可在血中检测［7］，能帮助临床医师在心肌发生不可逆时期以前识别ACS，提高对ACS检出的敏感度，降低心血管病高危患者的漏诊率。临床观察IMA水平和心肌缺血的证据很多，Quiles和Roy［8］在经皮冠状动脉介入（PCI）术中发现IMA水平随球囊充气的多少、充气时间的长短和充气的次数而变化，球囊充气时间越长、充气次数越多，血IMA水平越高，充分说明IMA反映了PCI诱导缺血的程度和持续的时间。而且在心肌梗死后侧支循环建立的患者血浆IMA较无侧支循环建立的患者低［9］。故IMA与缺血程度呈正相关。对于IMA诊断ACS的敏感度和特异度以及和其他心肌损伤标志物的比较，临床上证据枚不甚举，较为经典的是Sinha等［7］对208例急诊胸痛患者观察试验，他们在患者急诊室就诊时记录心电图（ECG）、IMA、cTnT，并比较三者对检出ACS的敏感度。结果显示单用IMA对ACS的诊断特异度和敏感度为46%、82%；联合ECG时特异度为43%，敏感度为92%，IMA和cTnT联合时分别为44%，94%，IMA＋cTn＋ECG三者联合时其诊断ACS的特异度和敏感度为42%、95%。而传统使用ECG和cTnT联合诊断ACS的特异度为90%，敏感度仅为53%。Dawie等［10］进行的一项对IMA、cTnT、CK－MB对缺血性心脏病诊断的比较中发现，在诊断ACS患者时IMA的敏感度和特异度为100%、85.3%。Liyan等［11］在对108例急诊胸痛而cTn健康患者观察中发现IMA联合H－FABP时对ACS诊断的敏感度和特异度为96.3%、92.6%。Roy和Quiles［12］在131例（平均年龄58.5岁，其中男95例）因胸痛急诊入院的ACS患者观察中，发现大部分患者心电图正常或没有诊断意义，在胸痛发生3h内检测血IMA和cTnT，同时由两位独立的心血管医师在不知IMA检测情况下将131例患者分为ACS患者和非缺血性胸痛（NICP）患者。结果显示在ACS组平均IMA水平 （98.3±11）U／mL较 NICP组 患 者 平 均IMA 水 平（85.5±15）U／mL高，将IMA＞93.5U／mL作为参考水准时对ACS检出的敏感度和特异度分别为75%，ROC曲线面积0.78（95%CI：0.70～0.85）。如果将参考值设在85U／mL，敏感度90.6%、特异度49.3%，阴性预测值84.6%，联合cT－nT（＞0.05ng／mL）时诊断ACS的敏感度为92.2%。多变量分析结果显示IMA＞85U／mL［RR＝14.6（95%CI 4.4～48.4），P＜0.0001］、年龄、陈旧性心肌梗死均是ACS独立预测因子。从上述数据可以看出，IMA是诊断急诊胸痛的敏感指标，不仅能单独检出ACS，还能增加心电图、cTnT、H－FABP对ACS的检出率，同时有助于急诊快速检出ACS和非ACS患者，减少医疗成本和患者住院率。

4 IMA能预测急性缺血性胸痛患者短期预后和1年内病死率

Consuegra－Sanchez等［13］在一项关于IMA评估急诊胸痛患者预后的前瞻性研究中纳入207例怀疑急性冠脉综合征胸痛患者（自胸痛3h内就诊），在入院时检测IMA水平，并评估30d的联合终点（包括心源性死亡、心肌梗死、心绞痛复发）和1年内因各种原因造成的病死率。其中31例（15%）患者在30 d时出现联合终点事件，16例（7.7%）在1年随访期间死亡。短期联合终点（9.6%∶20.4%，P＝0.03）和1年病死率（11.7%∶3.8%，P＝0.046）在IMA＞93.3U／mL组明显高于IMA＜93.3U／mL组，多变量分析显示，IMA能用于独立预测1月的联合终点（RR1.04，95%CI为1.01～1.07，P＝0.01）和1年病死率（风险比1.038，95%CI 1.006～1.070，P＝0.018）。在法国全国进行的OPERA试验证实IMA能用于急性心肌梗死远期预后的评估［14］。在471例急性心肌梗死（根据ESC／ACC诊断标准）患者入院时24h内检测IMA、cTnT、C反应蛋白（CRP）、B型钠尿肽（BNP）。结果主要临床终点事件（包括死亡、心脏骤停、心肌梗死、心肌衰竭、脑卒中）在住院期间的发生率为15.6%，1年内30.6%的患者出现终点事件。当IMA＞104IU／mL时40%患者达到终点事件，当IMA＜104IU／mL时20%出现终点事件。结果发现在AMI患者24 h内检测血浆IMA水平是1年内预测心血管事件的强有力而独立的证据，并且对AMI患者的管理提供循证依据。

5 IMA与胸腔积液的定性

IMA除对ACS有早期诊断意义外，对胸腔积液的性质具有鉴别意义，尤其是对心力衰竭致胸腔积液和非心源性胸腔积液的鉴别。Ozsu等［15］等纳入40例胸腔积液患者，其中10例为慢性心力衰竭所致，其余30例为非心源性胸腔积液。分别检测胸水和血浆IMA水平，结果发现心力衰竭患者胸水和血浆IMA水平较非心源性胸腔积液患者水平高，胸水和血IMA对心源性胸腔积液诊断的敏感度和特异度分别为90%和80%，阴性预测值96%。因此IMA有助于临床医师对胸腔积液尤其是介于渗出液和漏出液之间的胸腔积液的鉴别，从而指导对胸腔积液的临床治疗。

6 IMA与心肺复苏（CPR）

Turedi等［16］对52例院内和院外心脏骤停患者和47例健康志愿者（对照组），在CPR前和CPR 5min中时检测血IMA。并根据格拉斯哥评分将患者分为B组（预后差组）和A组（预后好组），然后两组间以及两组分别与对照组进行比较。结果发现在B组患者中IMA水平（0.25±0.07ABSU）高于A组（0.19±0.07ABSU，P＝0.002），较对照组（0.16±0.04 ABSU，P＝0.000 1）高。A组和对照组相差不大。提示IMA可能有助于判断心肺复苏预后。

IMA能敏感反应心肌缺血，单独使用以及联合ECG、cT－nT，CK－MB等提高对ACS的诊断率，对心血管疾病尤其是急、危、重症患者具有良好的预后评价功能，对胸腔积液的鉴别诊断以及对CPR预后转归都有重要的价值。虽然IMA在临床中的实际应用愈来愈受到重视，然而大量临床试验和基础实验发现IMA不仅在ACS早期升高，在CO中毒，睾丸和卵巢扭转，肥胖、肠系膜缺血、先兆子痫、糖尿病眼病、肺栓塞甚至在外周血管疾病和因锻炼造成骨骼肌缺血时同样会发生IMA水平的升高［17－25］，且有临床试验结果不支持IMA作为ACS的诊断、排除诊断以及判断预后的指标。Kim等［26］甚至指出IMA不能用于区分因心肌缺血还是其他原因引起的胸痛，更不能用于判断ACS预后。Charpentier等［27］也进行了一项为期11个月，包括677例急诊胸痛怀疑非ST段抬高性心肌梗死患者参与的临床观察试验。结果也提示IMA并不能提供ACS诊断的早期依据，甚至IMA和H－FABP联合时对非ST段抬高性心肌梗死不能提供有意义的诊断价值。因此在使用IMA的时候要应用辩证的观点，对ACS的诊断需结合病史、临床表现、ECG、其他心脏标志物、心脏超声及核素心肌成像等进行综合评价。IMA在临床上使用的合理性、正常值范围、临界值、在心脏病中评价标准，以及如何改进检验设备、检测手段来提升IMA对ACS的诊断特异度等方面是摆在临床医师和检验医师面前的重大课题，仍需更多更大型的临床试验和基础实验来验证。

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